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专利名称：植入式生物传感器及制备方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202111631281.7

专利申请（专利权）人：苏州原理开云优惠体育网页版入口有限公司
权利人地址：江苏省苏州市自由贸易试验区苏州片区苏州工业园区星明街288号星明大厦2层232

专利发明（设计）人：梁纪洪,陆世龙

专利摘要：本发明涉及一种传感器，尤其是植入式生物传感器及制备方法。植入式生物传感器，包括：柔性衬底；工作电极，所述工作电极设置在所述柔性衬底的一侧；对电极，所述对电极设置在所述柔性衬底的另一侧；参比电极，所述参比电极设置在所述工作电极上；及绝缘层，所述绝缘层包裹在所述参比电极和所述对电极的外表面，所述绝缘层还设置在所述参比电极与所述工作电极之间。本发明提供的植入式生物传感器能够增强传感器的抗干扰能力，检测的准确性好，并且长期稳定性高、使用寿命长，还可以简化传感器生产流程，提高传感器生产的一致性和良品率。

主权利要求：
1.植入式生物传感器，其特征在于，包括：柔性衬底；
工作电极，所述工作电极设置在所述柔性衬底的一侧；
对电极，所述对电极设置在所述柔性衬底的另一侧；
参比电极，所述参比电极设置在所述工作电极上；及绝缘层，所述绝缘层包裹在所述参比电极和所述对电极的外表面，所述绝缘层还设置在所述参比电极与所述工作电极之间；
所述工作电极由以下原料按照质量份数制成：导电材料：30?90份；
导电电催化材料：5?50份；
聚合物：30?50份；
葡萄糖氧化酶：0.05?2份；
交联剂：0.05?2份；
偶联剂：0.05?2份；
所述导电材料为导电碳；
所述导电电催化材料包括纳米级的铂颗粒；
所述导电电催化材料、导电材料、聚合物、葡萄糖氧化酶、交联剂、偶联剂形成三重交联网状结构；
所述工作电极中的聚合物交联成网状结构；
所述葡萄糖氧化酶通过交联剂互相交联形成网状结构；
所述葡萄糖氧化酶还与金属纳米铂颗粒交联成网状结构；
聚合物为聚氨酯。
2.根据权利要求1所述的植入式生物传感器，其特征在于，所述参比电极由银与氯化银混合制成，其中，银与氯化银的比例为2 8:2 8。
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3.根据权利要求1所述的植入式生物传感器，其特征在于，所述对电极由铂、金、铱或碳材料中的一种或多种制成。
4.根据权利要求1至3任一项所述的植入式生物传感器，其特征在于，还包括生物相容膜，所述生物相容膜包裹在所述植入式生物传感器上。
5.根据权利要求4所述的植入式生物传感器，其特征在于，所述生物相容膜由聚氨酯、聚碳酸酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、两性离子聚合物中的一种或多种制成；
所述生物相容膜的葡萄糖扩散通量为：1:400、1:200、1:100、1:50或1:25。
6.根据权利要求1至3任一项所述的植入式生物传感器，其特征在于，还包括导电层，所述导电层分别设置在所述工作电极和对电极的底部。
7.根据权利要求1所述的植入式生物传感器的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：制备工作电极浆料、对电极浆料、参比电极浆料、绝缘浆料和生物相容膜溶液；
将工作电极浆料通过喷墨打印或丝网印刷铺设在柔性衬底的一侧；
将对电极浆料通过溅射、喷墨打印或丝网印刷铺设在柔性衬底的另一侧；
将绝缘浆料通过喷涂或丝网印刷铺设在工作电极和对电极上，形成绝缘层，并通过加热或光照实现固化；
将参比电极浆料通过溅射、喷墨打印或丝网印刷铺设在绝缘层上，且位于工作电极的一侧；
将绝缘浆料通过喷涂或丝网印刷铺设在参比电极上，形成绝缘层，并通过加热或光照实现固化；
将生物相容膜溶液通过浸涂或喷涂涂覆在植入式生物传感器上形成生物相容膜。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，制备工作电极浆料时将导电电催化材料、导电材料、聚合物、葡萄糖氧化酶、交联剂、偶联剂混合；
制备参比电极浆料时将银与氯化银混合；
制备绝缘层浆料时选择紫外固化聚合物；
制备生物相容膜溶液时配置5%的聚氨酯溶液。 说明书 : 植入式生物传感器及制备方法技术领域[0001] 本发明涉及一种传感器，尤其是植入式生物传感器及制备方法。背景技术[0002] 皮下植入式持续血糖监测传感器是一种植入皮下组织，可持续测量生物体组织液中葡萄糖浓度及变化的器件。通常，传感器件与信号发射器、用户终端构成一个持续血糖监测系统(CGMS)，当组织液中的葡萄糖扩散至皮下传感器周围，传感器中的转换功能性敏感基元可将血糖浓度转换为其他信号如光强度信号或电信号，发射器可将该信号传输用户终端，通过一定的算法处理显示血糖浓度。[0003] 研究表明，组织液中的葡萄糖浓度变化与血液中的葡萄糖浓度变化有较强的相关性，尤其是人处于平静状态下组织液中的葡萄糖浓度近似的与血液中的葡萄糖浓度一致。当人在进食后血液中的葡萄糖浓度升高时，组织液中的葡萄糖浓度也相应的升高；当人在剧烈运动后，组织液中的糖浓度先下降，随后血液中的葡萄糖浓度出现下降；因此，CGMS不仅可以实时的跟踪血糖的变化趋势，同时可以对高、低血糖做出预警。通过CGM数据，医生可以更全面了解患者的病情，特别是一些半夜关键性的血糖数据，从而给予更精准的治疗；对于患者自身而言，因CGM免除患者频繁扎指尖血测量血糖，从而可以提高患者的依从性，对于改善患者的治疗效果有积极的作用。[0004] 连续、准确的监测糖尿病患者的血糖水平是血糖管理的关键。目前市场上的产品依然存在传感器的准确性不足及传感器使用寿命短的问题，比如服用感冒类药物后造成假性高血糖，产品监测时间只有7天或者监测10天；因此，提高传感器的准确性，降低或消除一些干扰物质的干扰，提高传感器的使用寿命对患者血糖管理有积极的意义。发明内容[0005] 为解决上述问题，本发明提供一种能够增强传感器的抗干扰能力，检测的准确性好，并且长期稳定性高、使用寿命长的植入式生物传感器。[0006] 植入式生物传感器，包括：柔性衬底；工作电极，所述工作电极设置在所述柔性衬底的一侧；对电极，所述对电极设置在所述柔性衬底的另一侧；参比电极，所述参比电极设置在所述工作电极上；及绝缘层，所述绝缘层包裹在所述参比电极和所述对电极的外表面，所述绝缘层还设置在所述参比电极与所述工作电极之间。[0007] 优选的，所述工作电极为多重网状结构。[0008] 优选的，所述工作电极由以下原料按照质量份数制成：[0009] 导电材料：30?90份；[0010] 导电电催化材料：5?50份；[0011] 聚合物：30?50份；[0012] 葡萄糖氧化酶：0.05?2份；[0013] 交联剂：0.05?2；[0014] 偶联剂：0.05?2；[0015] 所述导电材料为导电碳；[0016] 所述导电电催化材料包括纳米级的铂，以及纳米铱、碳纳米管、纳米金中的一种或多种。[0017] 进一步的，所述导电电催化材料、导电材料、聚合物、葡萄糖氧化酶、交联剂、偶联剂形成三重交联网状结构；所述工作电极中的聚合物交联成网状结构；所述葡萄糖氧化酶通过交联剂互相交联形成网状结构；所述葡萄糖氧化酶还与金属纳米铂颗粒交联成网状结构。[0018] 优选的，所述参比电极由银与氯化银混合制成，其中，银与氯化银的比例为2～8:2～8。[0019] 优选的，所述对电极由铂、金、铱或碳材料中的一种或多种制成。[0020] 优选的，还包括生物相容膜，所述生物相容膜包裹在所述植入式生物传感器上。[0021] 其中，所述生物相容膜由聚氨酯、聚碳酸酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、两性离子聚合物中的一种或多种制成；生物相容膜的葡萄糖扩散通量为：1:400、1:200、1:100、1:50或1:25。[0022] 优选的，还包括导电层，所述导电层分别设置在所述工作电极和对电极的底部。[0023] 植入式生物传感器的制备方法，包括以下步骤：[0024] 制备工作电极浆料、对电极浆料、参比电极浆料、绝缘浆料和生物相容膜溶液；[0025] 将工作电极浆料通过喷墨打印或丝网印刷铺设在柔性衬底的一侧；[0026] 将对电极浆料通过溅射、喷墨打印或丝网印刷铺设在柔性衬底的另一侧；[0027] 将绝缘浆料通过喷涂或丝网印刷铺设在工作电极和对电极上，形成绝缘层，并通过加热或光照光固化；[0028] 将参比电极浆料通过溅射、喷墨打印或丝网印刷铺设在绝缘层上，且位于工作电极的一侧；[0029] 将绝缘浆料通过喷涂或丝网印刷铺设在参比电极上，形成绝缘层，并通过加热或光照固化；[0030] 将生物相容膜溶液通过浸涂或喷涂涂覆在植入式生物传感器上形成生物相容膜。[0031] 优选的，制备工作电极浆料时将导电电催化材料、导电材料、聚合物、葡萄糖氧化酶、交联剂、偶联剂混合；制备参比电极浆料时将银与氯化银混合；制备绝缘层浆料时选择紫外固化聚合物；制备生物相容膜溶液时配置5％的聚氨酯溶液。[0032] 与现有技术相比本发明具有以下有益效果：[0033] 本发明提供的植入式生物传感器能够增强传感器的抗干扰能力，检测的准确性好，并且长期稳定性高、使用寿命长；还可以简化传感器生产流程，提高传感器生产的一致性和良品率。附图说明[0034] 图1是植入式生物传感器的结构示意图；[0035] 图2是工作电极的三重网状结构示意图；[0036] 图3是植入式生物传感器包覆生物相容膜的结构示意图。具体实施方式[0037] 现结合附图对本发明作进一步说明。[0038] 本实施例公开提供一种可消除或降低干扰物影响、延长工作寿命的皮下持续血糖监测传感器。本实施例公布的工作电极将导电电催化材料、导电碳、聚合物、GOX、交联剂、偶联剂混合成具有三重网状结构，该结构可降低或消除GOX的流失，极大的提升了传感器的寿命；本实施例采用铂纳米颗粒降低了对过氧化氢的催化电位，可消除或降低干扰物质的影响；本实施例因将电催化材料与GOX形成了均相，有利于电催化过氧化氢产生的产物氧气扩散至GOX表面，降低了传感器对外界氧气的干扰影响，使得传感器具有更优异的低氧性能。此外，受益于传感器中工作电极层含有蛋白酶的设计，而不是通过传统的在工作电极表面浸涂或喷涂酶溶液，可以从根本上杜绝传感器在制备加工中酶液通过表面扩散或渗透至参比电极或对电极表面，确保不会产生额外的副产物影响传感器工作，这种设计极大有利于提高传感器工作的长期准确性。[0039] 实施例一[0040] 如图1和图2所示，植入式生物传感器，包括：柔性衬底5、工作电极1、对电极2、参比电极3和绝缘层4。工作电极1设置在柔性衬底5的一侧；对电极2设置在柔性衬底5的另一侧；参比电极3设置在工作电极1上；绝缘层4包裹在参比电极3和对电极2的外表面，绝缘层4还设置在参比电极3与工作电极1之间。其中，对电极2形成于工作电极1背面，其与工作电极1组成电路回路。工作电极1为多重网状结构。参比电极3形成于工作电极1导电层同面，并在其之上，中间通过绝缘层4隔离，参比电极3可以给工作电极1提供稳定的参考电压。[0041] 绝缘层4分别设置在工作电极1与参比电极3之间，还设置在参比电极3和对电极2引线外面。[0042] 植入式生物传感器的一端为检测端，工作电极1、参比电极3和对电极2均部分裸露在绝缘层4的外面，参比电极3的长度小于工作电极1的长度，参比电极3不完全覆盖工作电极1，从而使工作电极1部分裸露。植入式生物传感器的另一端设有电极引线触点，用于连接电路驱动系统，电流驱动系统可以给工作电极1提供工作电压，同时可检测流过工作电极1的工作电流。[0043] 柔性衬底5采用聚酯薄膜PET作为基底层，具有良好的柔性和优异的生物相容性，且对其他附着在其上的材料具有较好的附着力。柔性衬底5作为电极的载体，良好的柔性可以确保植入皮下具有较好的体验，且PET无毒，具有良好的生物相容性可以确保植入皮下安全。[0044] 工作电极1由以下原料按照质量份数制成：[0045] 导电材料：30?90份；[0046] 导电电催化材料：5?50份；[0047] 聚合物：30?50份；[0048] 葡萄糖氧化酶：0.05?2份；[0049] 交联剂：0.05?2；[0050] 偶联剂：0.05?2；[0051] 导电材料为导电碳；[0052] 导电电催化材料包括纳米级的铂，以及纳米铱、碳纳米管、纳米金中的一种或多种。[0053] 导电电催化材料、导电材料、聚合物、葡萄糖氧化酶、交联剂、偶联剂形成三重交联网状结构；工作电极1中的聚合物交联成网状结构；葡萄糖氧化酶通过交联剂互相交联形成网状结构；葡萄糖氧化酶还与金属纳米铂颗粒交联成网状结构。[0054] 参比电极3由银与氯化银混合制成，其中，银与氯化银的比例为2～8:2～8。[0055] 对电极2由铂、金、铱或碳材料中的一种或多种制成。[0056] 工作电极1厚度可以在1?20um，厚度还可以为2um。[0057] 绝缘层4的厚度为10?40um，厚度还可以为18?22um。[0058] 工作电极1可吸附在柔性衬底5上，当葡萄糖分子从外界扩散至工作电极1表面时，该层的葡萄糖氧化酶可以迅速将其催化氧化，与此同时，氧气可将葡萄糖氧化酶GOx氧化产生过氧化氢，过氧化氢被其中的导电电催化材料催化氧化分解为氧气和水，产生的电子流经工作电极1，电流的大小与葡萄糖浓度呈现一定的比例关系，通过这一关系可以检测葡萄糖浓度。[0059] 工作电极1采用纳米级的导电电催化材料、导电碳、聚合物、葡萄糖氧化酶、交联剂、偶联剂组成，实现了三重交联网状结构，即工作电极1中的聚氨酯交联成网状的结构、葡萄糖氧化酶在交联剂存在下互相交联形成网状结构，以及葡萄糖氧化酶与金属纳米铂颗粒交联成网状结构，工作电极1中的聚氨酯、葡萄糖氧化酶、纳米铂颗粒之间互相交联有利于构建更加牢固的结构。本实施例所构建的工作电极1通过交联实现了三重网状结构，有利于增强GOX在工作电极1中的牢固性，从而降低或消除了GOX在使用中的泄露、流失，进一步提高了生物传感器的寿命；此外，因工作电极1中的金属纳米颗粒采用铂纳米颗粒，充分利用金属铂的高电催化性，从而传感器的工作电压可以选用更低的偏置电压，可基本消除干扰物质产生的信号，提高了传感器的抗干扰能力；最后因将电催化材料与GOX形成了均相，有利于电催化过氧化氢产生的产物氧气扩散至GOX表面，降低了传感器对外界氧气的干扰影响，使得传感器具有更优异的低氧性能。本实施例中的工作电极1还可以选择性的把酶仅仅固定在WE上，而保证其他电极如RE、CE或额外辅助功能性电极上没有酶的存在，因而避免了期待外的H2O2的产生，进而降低了H2O2对传感器和人体的影响。[0060] 将水性聚氨酯与葡萄糖氧化酶、纳米级铂颗粒、导电碳、交联剂硅烷、戊二醛按一定的比例混合均匀，再通过一定的工艺施加在工作电极1表面，形成厚度均匀的薄膜；具有以下优点：[0061] 一是工作电极1中含有纳米级的铂颗粒，得益于其纳米结构，对过氧化氢具有较强相对金属铂的电催化能力，因此传感器可以选择更低的偏置电压，从而可以基本消除一些还原性的干扰物质如对乙酰氨基酚产生的干扰；[0062] 其二，采用可交联的聚合物在酶层固化后可形成网状结构，同时，酶层中的葡萄糖氧化酶、交联剂戊二醛也可交联形成网状结构，再者，葡萄糖氧化酶也可通过硅烷及戊二醛交联固定在铂颗粒表面，这种多重网状结构有利于进一步降低酶的遗失，从而进一步提高传感器的寿命；[0063] 其三，因工作电极1纳米铂颗粒与葡萄糖氧化酶融合一体，实现同相，电催化过氧化氢产生的氧气能够更快速的扩散至酶的表面，相比传统的“两界面”指电催化层与酶层两界面设计具有更短的扩散距离，从而可以为氧化酶催化葡萄糖提供充足的氧气，改善传感器在低氧环境的性能。[0064] 实施例二[0065] 在上述实施例一的基础上，如图3所示，还包括生物相容膜6，生物相容膜6包裹在植入式生物传感器上。生物相容膜6由聚氨酯、聚碳酸酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、两性离子聚合物中的一种或多种制成；生物相容膜6的葡萄糖(glucose)扩散通为：1:400、1:200、1:100、1:50或1:25。[0066] 生物相容膜6将三电极包裹，在外表面形成一层厚度均匀的薄膜，长度约为5?8mm，该膜一方面可以提供扩散限制的作用，即可调节葡萄糖从外部扩散至工作电极1上的GOX表面的通量，如1:400、1:200、1:100、1:50、1:25，可以为1:100或1:50。另一方面，生物相容膜6具有优异的生物相容性，可保证传感器在人体内长时间工作。[0067] 实施例三[0068] 在上述实施例一或实施例二的基础上，还包括导电层，所述导电层分别设置在所述工作电极和对电极的底部，用于与引线连接。[0069] 导电层可以采用导电性较好的材料制成，如导电碳、导电石墨中的一种或两种组成，导电层可以降低电极阻抗，提高传感器运行的稳定性。[0070] 实施例四[0071] 植入式生物传感器的制备方法，包括以下步骤：[0072] S1、制备工作电极浆料、对电极浆料、参比电极浆料、绝缘浆料和生物相容膜溶液；制备工作电极浆料时将导电电催化材料、导电材料、聚合物、葡萄糖氧化酶、交联剂、偶联剂混合；制备参比电极浆料时将银与氯化银混合；制备绝缘层4浆料时选择紫外固化聚合物；制备生物相容膜溶液时配置5％的聚氨酯溶液；[0073] S2、将工作电极浆料通过喷墨打印或丝网印刷铺设在柔性衬底5的一侧；[0074] S3、将对电极浆料通过溅射、喷墨打印或丝网印刷铺设在柔性衬底5的另一侧；[0075] S4、将绝缘浆料通过喷涂或丝网印刷铺设在工作电极1和对电极2上，形成绝缘层4，并通过紫外光固化；[0076] S5、将参比电极浆料通过溅射、喷墨打印或丝网印刷铺设在绝缘层4上，且位于工作电极1的一侧；[0077] S6、将绝缘浆料通过喷涂或丝网印刷铺设在参比电极3上，形成绝缘层4，并通过紫外光固化；[0078] S7、将生物相容膜溶液通过浸涂或喷涂涂覆在植入式生物传感器上形成生物相容膜6。[0079] 工作电极1可以采用丝网印刷工艺实现。工作电极1厚度可以在1?20um，工作电极1厚度可以为2um。[0080] 参比电极3可选用一定比例的银和氯化银材料，通过溅射、喷墨打印、丝网印刷等工艺实现在绝缘介质上；也可通过以上工艺将金属银制备在绝缘介质上，再通过一定的电化学处理，如阳极氧化成为银?氯化银混合体。[0081] 对电极2可选用纳米铂。[0082] 绝缘层4通过喷涂或丝印等工艺形成于电极表面，然后在紫外光下曝光一定时间进行固化，绝缘层4厚度为10?40um，可以为18?22um。[0083] 生物相容膜6，可采用一些具有良好生物相容性的医用高分子材料，如聚氨酯等，通过配制5％聚氨酯THF溶液采用浸涂或喷涂等方式形成于整个三电极表面，长度为5?10um，可以为5?6mm。[0084] 以上结合具体实施例描述了本发明的技术原理。这些描述只是为了解释本发明的原理，而不能以任何方式解释为对本发明保护范围的限制。基于此处的解释，本领域的技术人员不需要付出创造性的劳动即可联想到本发明的其它具体实施方式，这些方式都将落入本发明权利要求的保护范围之内。

专利地区：江苏

专利申请日期：2021-12-28

专利公开日期：2024-11-29

专利公告号：CN114224334B