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专利名称：早产儿脑损伤预测标志物及预测模型与系统

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202210139827.5

专利申请（专利权）人：苏州大学
权利人地址：江苏省苏州市相城区济学路8号

专利发明（设计）人：朱雪萍,朱晓黎,姜悦,盛茂,黄辉,耿海峰,王华伟,李文梅,杨艳

专利摘要：本发明公开了早产儿脑损伤预测标志物及预测模型与系统。脑损伤后由于血脑屏障及细胞骨架的破坏，可使多种生物学标志物释放到脑脊液中，透过血脑屏障到达外周血。在新生儿脑损伤中，生物学标志物可以在损伤发生后不久从外周血中检测，并预测脑损伤的程度及预后。有创机械通气时间、酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞0.27为早产低出生体重儿发生BIPI的生后独立危险因素。有创机械通气时间（天）、酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞0.27、生后第1天血清S100β蛋白水平（ng/ml）、生后第1天、7天血清B?FABP水平（ng/ml）、LVD（mm）、IHD（mm）联合构建回归模型能较好地预测早产儿BIPI的发生。

主权利要求：
1.一种早产儿脑损伤的预测模型，其特征在于，回归方程为：P=1/[1+e?(?28.179)+
0.458X1+1.028X2+1.932X3+1.401X4+1.489X5+0.595X6+0.410X7+0.429X8+1.740X9]，其中X1为有创机械通气时间，单位为天；X2、X3、X4分别为酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞
0.27；X5为生后第1天血清S100β蛋白水平，单位为ng/ml；X6、X7分别为生后第1天、7天血清B?FABP水平，单位为ng/ml；X8为侧脑室直径，单位mm；X9为半球间距离，单位mm；P为Logistic模型概率。
2.一种早产儿脑损伤的预测系统，包括预测模块、数据输入模块以及预测输出模块，其特征在于，所述预测模块包括权利要求1所述早产儿脑损伤的预测模型。
3.一种装载权利要求2所述早产儿脑损伤的预测系统的计算机。
4.根据权利要求3所述的计算机，其特征在于，包括显示器、键盘、硬盘。 说明书 : 早产儿脑损伤预测标志物及预测模型与系统技术领域[0001] 本发明属于疾病预测模型技术，具体涉及早产儿脑损伤预测标志物及预测模型与系统。背景技术[0002] 早产儿和超低出生体重儿仍存在很高的病死率和伤残风险，且早产儿相关疾病如早产儿脑损伤(braininjuryinpreterminfants，BIPI)、支气管肺发育不良、新生儿坏死性小肠结肠炎及早产儿视网膜病等发生率逐渐增加。BIPI是新生儿期患儿死亡的主要原因之一，与视觉障碍、认知行为障碍、远期脑性瘫痪等疾病发生密切相关，BIPI给家庭、社会、卫生系统带来沉重的负担，严重影响早产儿未来的生活和学习，早期诊断BIPI，尽早地干预和治疗显得尤为重要。[0003] BIPI是由各种感染、窒息、缺氧、缺血等原因引起的早产儿脑部血流动力学紊乱，并出现不同程度脑部结构或功能损伤。早产儿脑损伤根据神经病理学可以分为：①非出血性脑损伤：包括脑室周围白质软化（periventricularleukomalacia，PVL）、脑室周围出血性梗死（periventricularhemorrhagicinfarction,PVHI）及晚期的脑室扩张（ventriculomeglay）；②出血性脑损伤：包括脑室周围?脑室内出血（periventricularhemorrhage?intraventricularhemorrhage，PVH?IVH）、脑实质出血、蛛网膜下腔出血（subarachnoidhemorrhage,SAH）等；③其他部位损伤：如小脑及脑干损伤。而PVL又分为囊性PVL、非囊性PVL和弥漫性脑白质损伤（whitematterdamage,WMD）。PVH?IVH及PVL是早产儿脑损伤常见的类型，PVH?IVH的发病率在过去几十年中逐渐下降。20世纪80年代初的研究显示，体重小于1500g的极低出生体重儿PVH?IVH发病率高达40%～50%，而在21世纪初这一数据下降到20%。[0004] 目前认为BIPI的发生与多种因素相关。国外有研究报道，BIPI患儿脐血中肿瘤坏死因子α（Tumornecrosisfactor?α，TNF?α）、白细胞介素6（Interleukin?6,IL?6）水平显著高于正常新生儿，提示感染及炎症反应与BIPI发生相关。有研究发现，早发型败血症是出血性脑损伤和非出血性脑损伤发生的共同危险因素。Kidokoro等研究发现，胎龄是BIPI发生的危险因素，且与BIPI的发生呈负相关。由于BIPI往往缺乏典型的临床表现及体征，诊断主要依靠颅脑超声、磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）等影像学检查。床边颅脑超声具有操作简单、方便、无创及低成本等优点，但同时存在探查不明确、诊断特异性较差等局限性。MRI具有无创性、无辐射、诊断敏感性和特异性强等优点，但操作复杂，检查时间晚，新生儿难以配合，限制了其临床应用。因此，单一的检查方法常不可避免的存在一定弊端，多技术联合诊断BIPI至关重要。[0005] 有相关研究发现，心肌损伤后血清S100β蛋白水平显著升高，提示其作为脑损伤标志物的特异性有限。另外，因其在血清中持续时间短、NICU中脐带血标本采集不便等原因，仍需更加合理利用其特性，同时探索其它更具特异性、持续时间更长的血清标志物。目前，尚无B?FABP在早产儿BIPI中预测意义的研究报道。磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）是一种非电离成像技术，具有较高的软组织分辨率，可以对早产儿的脑结构进行详细的评估。通过MRI技术可以评估脑白质、灰质的对比、髓鞘形成过程、起源于动脉异常的缺血性病理演变、大脑willis环及其分支的血管病变、出血性病变、>1mm局灶病变、弥漫性WMD等。因此，对PVL、PVHI等WMD的患儿来说，MRI的诊断价值最高。目前，新生儿临床评估大脑常规使用的MRI序列主要是T1WI、T2WI、弥散加权成像（diffusionweightedimaging,DWI）和反转恢复序列（如FLAIR序列），通过MRI信号异常诊断脑损伤，但却忽视了大脑结构的细微变化，无法在信号改变之前早期识别脑损伤。头颅MRI定量检测技术在预测、诊断早产儿BIPI的发生情况及近期神经结局中的应用尚无明确定论。发明内容[0006] 本发明首次公开了血清标志物联合定量MRI技术在早产低出生体重儿BIPI发生中的预测作用，为早期防治BIPI、改善预后提供理论依据。本发明首次公开了早期外周血B?FABP水平变化与早产儿BIPI发生的相关性。[0007] 预测因素在早产儿脑损伤预测中的应用，所述预测因素为有创机械通气时间（天）、酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞0.27、生后第1天血清S100β蛋白水平（ng/ml）、生后第1天、7天血清B?FABP水平（ng/ml）、LVD（mm）、IHD（mm）中的一种或几种。[0008] 预测因素在建立早产儿脑损伤预测模型中的应用，所述预测因素为有创机械通气时间（天）、酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞0.27、生后第1天血清S100β蛋白水平（ng/ml）、生后第1天、7天血清B?FABP水平（ng/ml）、LVD（mm）、IHD（mm）中的一种或几种。[0009] 一种早产儿脑损伤的预测模型，回归方程为：P=1/[1+e?(?28.179)+0.458X1+1.028X2+1.932X3+1.401X4+1.489X5+0.595X6+0.410X7+0.429X8+1.740X9]，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9分别为有创机械通气时间（天）、酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞0.27、生后第1天血清S100β蛋白水平（ng/ml）、生后第1天、7天血清B?FABP水平（ng/ml）、LVD（mm）、IHD（mm），P为Logistic模型概率。[0010] 上述早产儿脑损伤的预测模型在早产儿BPD预测中的应用。[0011] 上述早产儿脑损伤的预测模型的建立方法，包括以下步骤，收集早产儿临床相关指标；然后将相关指标带入回归方程：P=1/[1+e?（?35.032+0.431X1+0.245X2+8.363X3?0.321X4+0.707X5+1.236X6）]，得到早产儿BPD的预测模型；所述早产儿临床相关指标包括有创机械通气时间（天）、酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞0.27、生后第1天血清S100β蛋白水平（ng/ml）、生后第1天、7天血清B?FABP水平（ng/ml）、LVD（mm）、IHD（mm）。[0012] 一种早产儿脑损伤的预测系统，包括预测模块、数据输入模块以及预测输出模块，其中预测模块包括上述早产儿脑损伤的预测模型，数据输入模块用于将相关指标数据输入上述早产儿脑损伤的预测模型，预测输出模块根据早产儿脑损伤的预测模型输出早产儿脑损伤的预测概率。[0013] 一种装载上述早产儿脑损伤的预测系统的计算机。[0014] 现有技术给出的早产儿脑损伤相关危险因素的分析及危险评估模型ROC曲线下面积为0.76,Hosmer.Lemeshow拟合优度检验结果：(χ2值=4.016,P值=0.675>0.05)，认为该模型有较好的辨别危险因素能力和拟合效果，本发明9个指标联合Logistic回归构建早产儿发生BPD预测模型的AUC为0.998，敏感度为97.6%，特异性为98.6%，显著高于现有预测模型。[0015] 本发明以2018年07月01日至2020年12月31日于生后24小时内入住苏州大学附属儿童医院NICU、出生胎龄<37周、出生体重<2500g且住院时间≥14天的早产儿为研究对象，通过分析早产儿及孕母临床资料的情况，动态检测早产儿生后第1、7、14天的血清S100β蛋白及B?FABP水平，在纠正胎龄34～38周行头颅MRI检查并对大脑结构进行定量测量，进行前瞻性临床研究，探索血清标志物联合定量MRI技术在早产低出生体重儿BIPI发生中的预测作用，为早期防治BIPI、改善预后提供理论依据。本发明首次公开了早期外周血B?FABP水平变化与早产儿BIPI发生的相关性。资料与方法。以有创机械通气时间（天）、酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞0.27、生后第1天血清S100β蛋白水平（ng/ml）、生后第1天、7天血清B?FABP水平（ng/ml）、LVD（mm）、IHD（mm）为自变量，联合Logistic回归构建BIPI预测模型，回归方程为：P=1/[1+e?(?28.179)+0.458X1+1.028X2+1.932X3+1.401X4+1.489X5+0.595X6+0.410X7+0.429X8+1.740X9]，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9分别为有创机械通气时间（天）、酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞0.27、生后第1天血清S100β蛋白水平（ng/ml）、生后第1天、7天血清B?FABP水平（ng/ml）、LVD（mm）、IHD（mm），P为Logistic模型概率。Logistic回归预测模型的卡方值为2.689，P＜0.001，提示上述指标对BIPI的预测均具有解释能力。采用分类交互表计算Hosmer?Lemeshow，df=8，P＞0.05，表明该预测模型拟合优度良好。以预测变量为检验变量，结果显示上述9个指标联合Logistic回归模型显示ROC曲线下面积为0.998，均大于各指标单独预测。附图说明[0016] 图1为磁共振中各指标测量方法。[0017] 图2为血清S100β蛋白、B?FABP预测BIPI发生的ROC曲线。[0018] 图3为头颅MRI大脑结构测量指标预测BIPI的ROC曲线。[0019] 图4为Logistic回归模型预测BIPI发生的ROC曲线。具体实施方式[0020] （1）有创机械通气时间、酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞0.27为早产低出生体重儿发生BIPI的生后独立危险因素。[0021] （2）BIPI早产儿生后第1天血清S100β蛋白水平以及生后第1天、7天血清B?FABP水平均较非BIPI早产儿显著升高，其水平与BIPI严重程度呈正相关；当其生后第1天血清S100β蛋白水平大于6.325ng/ml、第1天和7天血清B?FABP水平分别大于12.14ng/ml、12.32ng/ml时，早产儿发生BIPI的风险增加。[0022] （3）B?FABP是一种比S100β蛋白高峰持续时间更长的预测早产儿BIPI的血清生物学标志物。[0023] （4）BIPI早产儿头颅MRI的LVD、IHD明显较非BIPI早产儿大，当其测量值分别大于13.75mm、1.65mm时，预测BIPI发生的风险增加。[0024] （5）有创机械通气时间（天）、酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞0.27、生后第1天血清S100β蛋白水平（ng/ml）、生后第1天、7天血清B?FABP水平（ng/ml）、LVD（mm）、IHD（mm）联合构建回归模型能较好地预测早产儿BIPI的发生。[0025] 1.入选标准[0026] 以2018年07月01日至2020年12月31日于生后24小时内入住苏州大学附属儿童医院NICU、出生胎龄<37周、出生体重<2500g且住院时间≥14天的早产儿为研究对象。本研究获患儿家属知情同意及苏州大学附属儿童医院NICU伦理委员会批准（伦理号：2021CS022）。[0027] 排除标准：[0028] （1）入院时龄＞24小时，且住院时间<14天；[0029] （2）神经系统畸形或严重合并症者；[0030] （3）遗传代谢性疾病或染色体异常者；[0031] （4）胆红素脑病、宫内TORCH感染者；[0032] （5）存在外科疾病或住院期间行外科手术者；[0033] （6）入院经积极抢救治疗数小时之内死亡者；[0034] （7）临床资料不完善者。[0035] 2.诊断标准及分组[0036] 2.1早产儿脑损伤诊断标准[0037] 根据2012年中国医师协会制定的《早产儿脑损伤诊断与防治专家共识》[39]及2015年新生儿神经病学论坛专家组制定的《早产儿脑白质损伤诊断、防治与综合管理的专家组[40]意见》 ，并结合我国新生儿20项行为神经测查法（Neonatalbehavioralneurological[41]assessment，NBNA） 进行诊断。早产儿需同时满足：①影像学检查（头颅超声和/或MRI）异常；②NBNA评分异常；包括或不包括：③引起脑损伤的高危因素；④临床表现；即可诊断为BIPI。[0038] 具体诊断标准如下：[0039] （1）引起脑损伤的高危因素：缺氧缺血、血流动力学紊乱、感染、凝血功能异常、异常分娩史、孕母合并症或并发症等；[0040] （2）临床表现：不典型，可能伴有中枢性呼吸暂停、心动过缓、低血压、高血压、嗜睡、烦躁、惊厥、肌张力异常、原始反射异常等，也可无临床症状；[0041] （3）头颅超声表现：包括室管膜下出血、SAH、硬膜下出血、IVH、PVH及梗死、PVL等表[42]现，其中IVH在超声下根据Papile分级法 分为四级：Ⅰ级：单侧或双侧室管膜下生发基质层出血；Ⅱ级：室管膜下出血破入脑室，即脑室内出血，且不伴有脑室扩大；Ⅲ级：脑室内出血伴脑室扩张；Ⅳ级：IVH伴有脑室周围出血性梗死。PVL在超声下依据deVries法分为四[42]级 ：Ⅰ级：脑室周围双侧对称性的强回声团，持续≥7天，其后无囊腔出现；Ⅱ级：双侧脑室周围局部强回声团，至少生后2周后在脑室周围形成小囊腔；Ⅲ级：双侧脑室周围广泛性强回声，数周后（最早2周）转变为脑室周围广泛性囊腔改变，囊腔可融合成片；Ⅳ级：双侧脑室周围广泛性强回声，并累及白质，数周后（最早2周）转变为脑室周围和皮质下浅表白质弥漫性囊腔改变。[0042] （4）MRI检查：根据2012年《早产儿脑损伤诊断与防治专家共识》[39]，BIPI患儿MRI异常表现包括：白质非出血性损伤早期T1WI表现为白质区域的高信号，T2WI为低信号或等信号；后期T1WI信号消失或低信号或白质容积减少，T2WI为高信号，严重者有脑室形态改变。出血性损伤早期在T1WI表现为高信号，T2WI为低信号，后期在T1WI、T2WI均为高信号。[0043] （5）新生儿20项行为神经测查法（NBNA评分）[41]：分为5个部分，即行为能力6项、被动肌张力和主动肌张力各4项、原始反射3项、一般反应3项。每项评分有3个分度，即0分（未能引出和显著不正常者）、1分（轻微不正常者）和2分（完全正常者），总分为40分，<35分为异常。详见附表1。[0044] 2.2BIPI分度标准[0045] 轻度脑损伤[43,44]：①仅累及一个脑沟或脑叶的出血；②一个或多个脑室内出血但不伴脑室扩张；③MRI中白质损伤病灶≤2mm且范围≤3部位。[0046] 重度脑损伤[43,44]：①出血涉及两个或多个脑叶；②脑室内出血伴脑室扩张；③MRI中白质损伤病灶>2mm和（或）范围>3部位；严重者皮层下广泛的白质受累。[0047] 2.3早产儿原发基础疾病及常见并发症的诊断标准[0048] （1）新生儿呼吸窘迫综合征（neonatalrespiratorydistresssyndrome，NRDS）[45]：新生儿于生后12h内出现，以进行性加重的呼吸困难伴呻吟、气促、呼吸不规则、吸气性三凹征为表现，X线可见两肺透亮度降低、支气管充气征，严重者呈白肺。[0049] （2）新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）[46]：临床以腹胀、便血、呕吐为主要表现，重者合并休克、多器官功能衰竭，腹部X线平片以部分肠壁囊样积气为特征，病理以回肠远端和结肠近端坏死为特点。[0050] （3）早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）[47]：早产儿或极低出生体重儿生后28天和纠正胎龄36周时仍接受机械通气、CPAP或FiO2>30%诊断为BPD。若FiO2≤30%，且氧饱和度在90%~96%者则接受撤氧试验，撤氧失败者诊断BPD。[0051] （4）呼吸衰竭（respiratoryfailure）[48]：以呼吸频率早期加快、晚期减慢，呼吸费力，鼻翼扇动，三凹征等为表现，动脉血气分析显示氧分压（PO2）≤60mmHg伴或不伴二氧化碳分压（PCO）2 ＞50mmHg，是常见的呼吸系统严重并发症。[0052] （5）早产儿呼吸暂停[49]：呼吸停止时间≥20秒，或者呼吸停止时间<20秒伴有心率减慢<100次/分钟，可出现皮肤青紫、肌张力降低、反应低下、氧饱和度下降。频发呼吸暂停是指反复呼吸暂停≥3次/时。[0053] （6）早产儿视网膜。╮etinopathyofprematurity，ROP）[50]：按严重程度分为5期：Ⅰ期：眼底视网膜颞侧周边有无血管区之间出现分界线；Ⅱ期：眼底分界线隆起，出现嵴样改变；Ⅲ期：视网膜血管扩张增殖伴纤维组织增殖；Ⅳ期：由周边部向后极部出现牵拉性视网膜剥离；Ⅴ期：视网膜全剥离。[0054] （7）新生儿败血症（neonatalsepticemia）[51,52]：以发热或体温不升、反应差、不吃、黄疸、肝脾大、休克等表现为主，同时满足下列条件中任何1项：①血液非特异性检查≥2项阳性：白细胞计数增高或降低、杆状核细胞/中性粒细胞数≥0.16、血小板计数<100×109/L、C反应蛋白增高、降钙素原升高；②脑脊液检查为化脓性脑膜炎改变；③血中检出致病菌DNA。其中发病时间≤3日龄者为早发型败血症（Early?onsetsepsis，EOS），多为母体病原菌垂直传播；发病时间＞3日龄者为晚发型败血症（Late?onsetsepsis，LOS），多为院内感染或社区获得性感染。[0055] （8）新生儿肺出血（pulmonaryhemorrhageofthenewborn，PHN）[53]：指肺的大量出血，至少累及2个肺叶，临床中患儿口鼻腔或气管内可吸出血性液体，并排除操作损伤所致出血或胃内出血。[0056] （9）新生儿高胆红素血症[54]：新生儿出生后，血清胆红素水平超过新生儿小时胆红素曲线图的95百分位时诊断为高胆红素血症。[0057] （10）肠外营养相关性胆汁淤积症（parenteralnutritionassociated[55]cholestasis，PNAC） ：是早产儿肠外营养过程中出现的一种常见且严重的并发症，临床上连续肠外营养超过14天，伴有黄疸、大便颜色变浅，并出现血清直接胆红素升高（＞34μmol/L），排除其他原因所致的胆汁淤积，则考虑诊断为PNAC。[0058] （11）宫外生长发育迟缓（extrauterinegrowthretardation，EUGR）[56]：早产儿在出生后未达到宫内生长预期，参照2013?Fenton曲线，出院时或纠正胎龄36周时，生长发育计量指标在同龄儿的第十百分位水平以下。[0059] （12）呼吸机相关肺炎（ventilatorassociatedpneumonia,VAP）[57]：气管插管患儿在接受机械通气48h后出现的或撤机拔管后48h内出现的肺部感染，伴有呼吸状况的改变、肺部啰音及新的放射学异常。[0060] （13）新生儿贫血[58]：生后7天内血红蛋白（hemoglobin,Hb）浓度＜145g/L，其中120g 145g为轻度贫血，90 119g为中度贫血，90g以下为重度贫血。[0061]~ （14）低血糖症（~hypoglycemia）[59,60]：新生儿不论胎龄和日龄，全血血糖≤2.2mmol/L即可诊断。其中低血糖按严重程度可分为：轻度（＞1.7 2.2mmol/L）、中度（＞1.0~1.7mmol/L）、重度（≤1.0mmol/L）。~[0062] （15）高血糖症（hyperglycemia）[60]：国内现多以全血血糖＞7.0mmol/L作为诊断标准。[0063] （15）新生儿紧急生理学评分围生期补充Ⅱ（scoreforneonatalacute[61]physiology,perinatalextension,versionⅡ,SNAPPE?Ⅱ） ：采用2001年Richardson制定的、以SNAP?Ⅱ为基础的评分标准，包括平均血压、最低体温、PO2/FiO2、最低PH值、每小时尿量、抽搐、出生体重、5minApgar评分、小于胎龄儿共9个变量。其评分范围为：0 9分为轻度，10 19分为中度，＞19分为重度，评分越高，病情越危重。详见附表2。~ ~[0064] 2.4抗菌药物分级[0065] 国家卫生部2015年发布了《抗菌药物临床应用指导原则》[62]，根据抗菌药物的疗效、安全性、适应症将其分为非限制类、限制类和特殊使用类三类。同时参照江苏省抗菌药物临床应用分级管理目录及苏州大学附属儿童医院抗菌药物临床应用分级管理目录的相关规定，抗菌药物分级标准如下：[0066] 非限制类抗菌药物是指经长期临床应用证实安全、有效、价格相对较低的抗菌药物。如青霉素、阿莫西林、黄苄西林等。[0067] 限制类抗菌药物是指虽经长期应用证明安全、有效，但在安全性、疗效、对细菌耐药性的影响、药品价格等方面存在局限性，需要根据患者状况、人群、适应症或药品处方量等进行限制使用的抗菌药物。如头孢美唑、拉氧头孢、阿莫西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、阿奇霉素注射剂等。[0068] 特殊使用类抗菌药物是指新上市的抗菌药物，价格昂贵，其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者。如万古霉素、美罗培南、亚胺培南、利奈唑胺等。[0069] 2.5研究分组[0070] 根据BIPI诊断标准，将发展为BIPI的早产儿作为BIPI组，在未发生BIPI的早产儿[43,44]中，将一般资料与BIPI组相匹配的早产儿作为非BIPI组；根据影像学检查结果 ，将[39]BIPI组分为轻度和重度BIPI亚组；根据头颅MRI异常情况 ，将BIPI组分为MRI异常组和MRI正常组。[0071] 3.研究方法[0072] 3.1对符合入选标准的早产儿进行观察研究。[0073] （1）收集早产儿与孕母的临床资料进行比较：①两组早产儿的一般情况：性别、出生胎龄、出生体重、头围、生产方式、1分钟Apgar评分、5分钟Apgar评分、是否双胎或多胎、是否为试管婴儿、是否为小于胎龄儿；②两组早产儿母亲的一般情况：母亲年龄、胎次、产次、羊水污染、胎盘早剥、前置胎盘、胎膜早破≥18h、胆汁淤积症、妊娠期糖尿病、妊娠期合并甲状腺功能减退、妊娠期贫血、重度子痫前期、产前是否使用糖皮质激素、产前是否使用硫酸镁、产前感染；③两组早产儿原发基础疾病及合并症：NRDS、NEC、BPD、PHN、呼吸衰竭、频发呼吸暂停、ROP、EUGR、EOS、LOS、VAP、高胆红素血症、感染性肺炎、感染性休克、中枢神经系统感染、低血糖及其严重程度、低血糖持续时间、高血糖、PNAC、贫血、左向右分流型动脉导管未闭（patentductusarteriosus,PDA）、PDA≥1.5mm、房间隔缺损（atrialseptaldefect,ASD）、肺动脉高压、酸中毒、SNAPPE?Ⅱ评分；④两组早产儿住院期间治疗措施：住院天数、是否使用有创机械通气、有创机械通气时间、氧疗时间、高频通气、常频通气、吸氧浓度≥30%、撤机前有无咖啡因使用、撤机失败再上机率、PICC置管率及持续时间、PICC并发症（合并血源性感染、脱管、堵管、断裂或置管失败等）、脐静脉置管率、静脉营养时间≥30天、输血次数（≥3次）、静脉补液葡萄糖速度即糖速（第1、3、7天）、抗生素使用情况、猪肺表面活性物质使9用情况、鼠神经生长因子使用情况；⑤两组早产儿入院时实验室检查：白细胞计数（×10 /9L）、血小板计数（×10/L）、血小板分布宽度（%）、血小板压积（%）、PO2（mmHg）、PCO2（mmHg）、红细胞压积（%）、血清钠（mmol/L）、血清钾（mmol/L）、血清钙（mmol/L）、乳酸（mmol/L）、白蛋白（g/L）、前白蛋白（mg/L）；⑥两组早产儿住院期间营养供给情况：生后第1、3、7、14、21天口服液体摄入量、静脉液体摄入量、总液体摄入量、肠内热卡摄入量、肠外热卡摄入量、总热卡摄入量、达全肠内营养时间等。[0074] （2）两组早产儿入院后进行外周静脉穿刺，分别于生后第1、7、14天留取外周静脉血0.5～1ml，于20℃室温下，以3000r/min转速离心5分钟，取上层血清置于干燥EP管中，于1小时内将标本放入?80℃冰箱保存，待统一检测。本次试验使用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验（Enzymelinkedimmunosorbentassay，ELISA）测定血清S100β蛋白、B?FABP水平，比较两组间的差异。[0075] （3）所有早产儿于生后第1、3、7天完善头颅B超检查，如有异常之后每周复查一次，如无异常则2周复查一次直至出院；于纠正胎龄满40周后行NBNA评分；并于纠正胎龄34～38周完善头颅MRI检查：测量：侧脑室直径（Lateralventriculardiameter，LVD）、双顶壁宽度（Biparietalwidth，BPW）、半球间距离（Interhemisphericdistance，IHD）、第三脑室直3rd径（Thirdcentricleofcerebrumdiameter，V ）、小脑直径（Transcerebellardiameter，TCD）、皮层厚度（Corticalthickness）、胼胝体厚度（Thicknessofthecorpuscallosum）。比较BIPI组和非BIPI两组间及BIPI组早产儿MRI正常组、MRI异常组、非BIPI组三组间MRI大脑结构测量结果的差异。[0076] 3.2头颅B超检查[0077] 由超声科医师对早产儿实施床边颅脑超声检查，使用日本TOSHIBATA700型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为3MHZ。在患儿熟睡时或安静状态下，取仰卧正头位，检查者在患儿脑部进行连续超声扫描，观察脑部结构、血流及脑组织异常回声情况。检查结束后，由超声科医师判断颅脑超声图像。[0078] 3.3头颅MRI检查[0079] 检查前15～30分钟使用苯巴比妥钠10mg/kg静脉推注对患儿进行镇静处理。在患儿熟睡后，由影像科医师使用GE3.0T超导高磁共振仪对患儿实行头颅MRI检查，选择正交叉圈，行常规MRI、DWI扫描。覆盖整个头部的轴向T1WI扫描参数为：TE31ms，TR3316ms，FOV200mm，矩阵512×512，切片厚度5.0mm；覆盖整个头部的轴向T2WI扫描参数为TE103ms，TR6443ms，FOV200mm，矩阵512×512，切片厚度5.0mm，间隙5.0mm；DWI扫描参数为TE78ms，[37,63]TR3954ms，FOV200mm，矩阵512×512，切片厚度5.0mm，间隙5.0mm。测量方法 ：①通过大脑冠状位切面的侧脑室水平层面上测量左/右侧LVD（L?LVD/R?LVD），两者相加；②以双侧耳3rd蜗和基底截骨连线为水平线，在冠状切面上测量BPW和IHD；③V 是在轴位T1WI序列上，经前后联合层面测量得出；④在侧脑室水平的冠状切面上测量最大的TCD；⑤通过测量皮层内外表面的距离（皮层内表面为白质灰质分界线，外表面为灰质与脑脊液的分界线）得出皮层厚度；⑥通过大脑正中矢状切面的膝部、中部和压部三个位置来测量胼胝体的厚度，并求平均值；详见图1。检查结束后，由放射科医师在未知患儿情况下进行阅片和诊断。[0080] 3.4NBNA评分[0081] 在早产儿纠正胎龄满40周后，由康复科医师进行20项NBNA评分。检查在患儿两次喂奶中间进行，且需环境安静、光线半暗、室温设置在22℃～27℃之间，检查者在10分钟内完成。检查结束后，由康复科医师对患儿做出评分。[0082] 3.5标本检测[0083] （1）从?80℃冰箱中取出待检测标本，室温下解冻20分钟，同时将20×洗涤缓冲液与蒸馏水按1：20稀释。[0084] （2）将板条设置标准品孔和样本孔，标准品孔各加不同浓度的标准品50μL，样本孔加入待测标本50μL，空白孔不加。[0085] （3）除空白孔外，其余每孔加入辣根过氧化物酶标记的检测抗体100μL，用封板膜封住反应孔，37℃恒温箱温育60分钟。[0086] （4）弃去液体，吸水纸上拍干，每孔加满洗涤液350μL，1分钟后甩去洗涤液并拍干，如此反复洗板5次。[0087] （5）每孔加入底物A、B各50μL，37℃避光孵育15分钟。[0088] （6）每孔加入终止液50μL，15分钟内使用酶标仪在450nm波长处测定各孔的OD值。[0089] （7）以所测标准品的OD值为横坐标，标准品的浓度值为纵坐标，用ELISACalc软件绘制标准曲线，并得到直线回归方程，将样品的OD值代入方程，计算出样品的浓度（ng/ml）。[0090] 4.主要实验试剂及设备[0091][0092] 5.统计学方法[0093] 使用SPSS25.0统计学处理软件对所有数据进行统计分析处理，计量资料符合正态分布的以均数±标准差（ ±s）来表示，两组间比较采用独立样本t检验，三组间比较采用Levene方法检验是否满足方差齐性，满足者采用方差分析，不满足者采用Krusal?WallisH检验；不符合正态分布的以中位数（第25、75百分位数）[M(P25，P75)]来表示，两组间比较采用MannWhitneyU检验，三组间比较采用Krusal?WallisH检验；计数资料以百分比表示（%），两组间比较采用卡方检验或连续性校正卡方检验（n≥40，1≤Tmin≤5）分析；单因素分析中有统计学差异的因素行Logistic回归分析，得出BIPI发生的独立危险因素，P<0.05认为差异具有统计学意义；绘制ROC曲线图评估指标的预测效能，计算曲线下面积；约登指数=敏感度+特异性?1，运用最大约登指数来计算临界值；连续性变量采用pearson相关性分析，分类变量采用Spearman相关性分析，得出相关系数r，P＜0.05认为两变量之间存在相关性。[0094] 结果[0095] 1.临床基本信息与资料[0096] 1.1两组早产儿一般情况比较[0097] 研究期间共观察238例胎龄＜37周早产儿，排除入院经积极抢救数小时之内死亡或自动出院9例，存在基因异常者7例，存在染色体异常者2例，住院期间转至外科行手术者8例，先天性小肠闭锁1例，食管闭锁1例，其中BIPI组43例，在未发生BIPI的167例早产儿中，将一般资料与BIPI组相匹配的77例早产儿作为非BIPI组，两组共120例，男54例，女66例，平均胎龄（32.03±2.18）周，平均出生体重（1870.3±548.83）g。BIPI组中轻度脑损伤32例，重度脑损伤11例；MRI异常组14例，MRI正常组29例。BIPI组和非BIPI组两组在性别、胎龄、出生体重、头围、生产方式、是否为试管婴儿、是否为多胎或双胎、是否为小于胎龄儿、1min与5minApgar评分是否≤7分比较无明显差异（P＞0.05），详见表1。[0098][0099] 注：a为卡方检验所得χ2值，b为t检验所得t值。[0100] 1.2两组早产儿高危因素比较[0101] 1.2.1两组早产儿母亲孕期一般情况比较[0102] 两组早产儿母亲年龄＞35周岁或年龄＜20周岁、胎次、产次、羊水污染、胎盘早剥、前置胎盘、胎膜早破≥18h、胆汁淤积、妊娠期糖尿病、妊娠期甲状腺功能减退、妊娠期贫血、重度子痫前期、产前是否使用糖皮质激素、产前是否使用硫酸镁、产前感染情况比较均无明显差异（P＞0.05），详见表2。[0103][0104] 注：a为卡方检验所得χ2值，c为连续性校正卡方检验所得χ2值，——为未能估计。[0105] 1.2.2两组早产儿原发基础疾病及合并症比较[0106] 与非BIPI组比较，BIPI组在NRDS、BPD、PHN、呼吸衰竭、频发呼吸暂停、EUGR、EOS、VAP、感染性休克、中枢神经系统感染、低血糖、重度低血糖、低血糖持续时间、贫血、酸中毒发生率、SNAPPE?Ⅱ评分均明显高于非BIPI组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组在NEC、ROP、LOS、轻度低血糖、中度低血糖、高血糖、高胆红素血症、感染性肺炎、PNAC、左向右分流型PDA、PDA≥1.5mm、ASD、肺动脉高压无显著差异（P＞0.05），详见表3。[0107] 表3两组早产儿原发基础疾病及合并症发生情况比较[0108][0109] 注：a为卡方检验所得χ2值，c为连续性校正卡方检验所得χ2值，d为Mann?WhitneyU检验所得Z值，——为未能估计。[0110] 1.2.3两组早产儿住院期间治疗情况比较[0111] BIPI组的住院天数、使用有创机械通气、有创机械通气时间、氧疗时间、高频通气、吸氧浓度≥30%、撤机前使用咖啡因、静脉营养时间≥30天、第1天糖速、输血≥3次、使用猪肺表面活性物质、使用特殊类抗菌药物明显多于非BIPI组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组在常频通气、撤机失败再上机率、PICC置管、PICC时间、PICC并发症、脐静脉置管、第3天、7天糖速、使用非限制级抗菌药物、使用限制级抗菌药物中无显著差异（P＞0.05），详见表4。[0112][0113] 注：a为卡方检验所得χ2值，b为t检验所得t值，c为连续性校正卡方检验所得χ2值，d为Mann?WhitneyU检验所得Z值。[0114] 1.2.4两组早产儿入院的实验室检查结果比较[0115] 入院当天实验室检查结果中，两组在白细胞＞20×109/L比例及其中位水平、血小9板＞300×10 /L比例及其中位水平、血小板分布宽度＞16.5%比例及其中位水平、血小板压积＞0.27比例及其中位水平、红细胞压积、乳酸、白蛋白、PO2≤60mmHg、PCO2≤24mmHg中差异9 9有统计学意义（P＜0.05）；两组在白细胞＜4×10/L比例、血小板＜100×10/L比例、血小板分布宽度＜12%比例及其中位水平、血小板压积＜0.1比例、血清钠、血清钾、血清钙、前白蛋白、PCO2＞50mmHg无显著差异（P＞0.05），详见表5。[0116][0117] 注：a为卡方检验所得χ2值，b为t检验所得t值，d为Mann?WhitneyU检验所得Z值，——为未能估计。[0118] 1.3两组早产儿营养状况比较[0119] 1.3.1两组早产儿肠内营养比较[0120] BIPI组开始肠内喂养时间、完全肠内喂养时间均明显晚于非BIPI组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表6。[0121][0122] 注：d为Mann?WhitneyU检验所得Z值。[0123] 1.3.2两组早产儿液体摄入量比较[0124] BIPI组在生后第3天口服液体量及总液体量明显少于非BIPI组，第7、14天静脉液体摄入量明显高于非BIPI组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组在第3天静脉液体量、第7、14天口服液体量、总液体量均无显著差异（P＞0.05），详见表7。[0125][0126] 注：b为t检验所得t值，d为Mann?WhitneyU检验所得Z值。[0127] 1.3.3两组早产儿热卡摄入量比较[0128] BIPI组在生后第3天肠内热卡及总热卡明显少于非BIPI组，生后第7、14天肠外热卡明显高于非BIPI组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组在生后第3天肠外热卡、第7、14天肠内热卡及总热卡均无显著差异（P＞0.05）。详见表8。[0129][0130] 注：b为t检验所得t值，d为Mann?WhitneyU检验所得Z值。[0131] 1.4两组早产儿生后发生BIPI的Logistic多因素回归分析[0132] 将是否发生BIPI作为因变量，上述临床资料中行单因素比较后差异有统计学意义的因素作为自变量，进行Logistic多因素回归分析，其结果为：有创机械通气时间（OR=2.135，95%CI：1.253～3.639）、酸中毒（OR=9.943，95%CI：1.782～55.481）、频发呼吸暂停（OR=7.950，95%CI：1.697～37.241）、血小板压积＞0.27（OR=28.207，95%CI：2.286～296.228）为早产儿生后发生BIPI的独立危险因素，详见表9。[0133][0134] 2.S100β蛋白及B?FABP在两组早产儿中的比较[0135] 2.1两组早产儿血清S100β蛋白的比较[0136] ①组间结果比较：BIPI组早产儿生后第1天血清S100β蛋白水平显著高于非BIPI组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而在生后第7、14天血清S100β蛋白水平两组均无显著差异（P＞0.05）；详见表10。[0137] ②组内结果比较：非BIPI组第1、7、14天血清S100β蛋白水平比较无显著差异（P＞0.05）。BIPI组生后第1天血清S100β蛋白水平显著高于第7、14天，差异有统计学意义（P＜0.05），第7、14天血清S100β蛋白水平比较无显著差异（P＞0.05）；详见表10。[0138][0139] 注：*：与生后14天比较，P＜0.05；b为t检验所得t值，m为方差分析所得F值。[0140] 2.2血清S100β蛋白对BIPI发生的预测[0141] 以生后第1天血清S100β蛋白（ng/ml）水平为变量，以非BIPI为参照物绘制ROC曲线，评估血清S100β蛋白水平对BIPI发生的预测效能，其AUC为0.931（95%CI：0.888～0.973，P＜0.05），临界值为6.325ng/ml时，敏感度为95%，特异性为81%，详见图2。[0142] 2.3两组早产儿血清B?FABP水平的比较[0143] ①组间结果比较：BIPI组早产儿生后第1天、7天血清B?FABP水平明显高于非BIPI组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而在生后第14天血清B?FABP水平两组间比较无显著差异（P＞0.05）；详见表11。[0144] ②组内结果比较：非BIPI组早产儿生后第1、7、14天血清B?FABP水平比较无显著差异（P＞0.05）。BIPI组早产儿生后第1天、7天血清B?FABP水平均显著高于第14天，差异有统计学意义（P＜0.05）；而第1天、7天血清B?FABP水平比较无显著差异（P＞0.05）；详见表11。[0145][0146] 注：*：与生后14天比较，P＜0.05。b为t检验所得t值，m为方差分析所得F值。[0147] 2.4血清B?FABP对BIPI发生的预测[0148] 分别以生后第1天、7天血清B?FABP水平为变量，以非BIPI为参照物绘制ROC曲线，评估第1天、7天血清B?FABP水平对BIPI发生的预测效能，其AUC分别为0.876（95%CI：0.808～0.945，P＜0.05）、0.902（95%CI：0.845～0.909，P＜0.05），临界值分别为12.14ng/ml、12.32ng/ml时，敏感度为79%、79%，特异性为84%、90%，详见图2。[0149] 3.两组早产儿MRI大脑结构测量结果的比较[0150] 本研究中BIPI组早产儿MRI异常组共14例，占32.6%（14/43），分别为囊性PVL2例、弥漫性WMD3例、PVL+PVH1例、PVL+脑室扩张2例、PVHI1例、重度HIE3例、IVH+脑室扩张+脑积水1例、PVH?IVH+SAH1例；BIPI组早产儿MRI正常组共29例，占67.4%（29/43）。[0151] 3.1不同组早产儿MRI大脑结构测量结果的比较[0152] 通过对MRI图像的大脑结构测量得出，BIPI组早产儿大脑的LVD、IHD、V3rd显著大于非BIPI组，胼胝体厚度显著小于非BIPI组，差异有统计学意义（P＜0.05）；BIPI组和非BIPI组两组早产儿在BPW、TCD、皮层厚度上无显著差异（P＞0.05），详见表12。[0153][0154] 注：b为t检验所得t值，d为Mann?WhitneyU检验所得Z值。[0155] 进一步将BIPI组分为BIPI组早产儿MRI异常组和BIPI组早产儿MRI正常组，与非3rdBIPI组三组之间进行比较得出：BIPI组早产儿MRI异常组和正常组的LVD、IHD、V 显著大于非BIPI组，胼胝体厚度显著小于非BIPI组（P＜0.05），而MRI异常组和正常组间在LVD、IHD、3rdV 、胼胝体厚度比较无显著差异（P＞0.05）；BIPI组中MRI异常组和正常组、非BIPI组三组间在BPW、TCD、皮层厚度比较均无显著差异（P＞0.05），详见表13。[0156][0157] 注：#：与非BIPI组比较，P＜0.05；e为Kruskal?WallisH检验所得H值，m为方差分析所得F值。[0158] 3.2磁共振大脑结构测量对BIPI发生的预测[0159] ①以LVD为变量，以非BIPI为参照物绘制ROC曲线，评估LVD对BIPI发生的预测效能，结果为：AUC为0.625（95%CI：0.519～0.731，P＜0.05），临界值为13.75mm时，敏感度为60.5%，特异性为66.2%，详见图3。[0160] ②以IHD为变量，以非BIPI为参照物绘制ROC曲线，评估IHD对BIPI发生的预测效能，结果为：AUC为0.677（95%CI：0.571～0.782，P＜0.05），临界值为1.65mm时，敏感度为65.9%，特异性为67.6%，详见图3。[0161] ③以V3rd为变量，以非BIPI为参照物绘制ROC曲线，评估V3rd对BIPI发生的预测效能，结果为：AUC为0.642（95%CI：0.536～0.749，P＜0.05），临界值为2.35mm时，敏感度为32.6%，特异性为91.9%，详见图3。[0162] ④以胼胝体厚度为变量，以非BIPI为参照物绘制ROC曲线，评估胼胝体厚度对BIPI发生的预测效能，结果为：AUC为0.606（95%CI：0.498～0.715，P＜0.05），临界值为2.31mm时，敏感度为73.0%，特异性为48.8%，详见图3。[0163] 4.指标联合Logistic回归构建BIPI预测模型[0164] 以有创机械通气时间（天）、酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞0.27、生后第1天血清S100β蛋白水平（ng/ml）、生后第1天、7天血清B?FABP水平（ng/ml）、LVD（mm）、IHD（mm）为自变量，联合Logistic回归构建BIPI预测模型，回归方程为：P=1/[1+e?(?28.179)+0.458X1+1.028X2+1.932X3+1.401X4+1.489X5+0.595X6+0.410X7+0.429X8+1.740X9]，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9分别为有创机械通气时间（天）、酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞0.27、生后第1天血清S100β蛋白水平（ng/ml）、生后第1天、7天血清B?FABP水平（ng/ml）、LVD（mm）、IHD（mm），P为Logistic模型概率。Logistic回归预测模型的卡方值为2.689，P＜0.001，提示上述指标对BIPI的预测均具有解释能力。采用分类交互表计算Hosmer?Lemeshow，df=8，P＞0.05，表明该预测模型拟合优度良好。以预测变量为检验变量，结果显示上述9个指标联合Logistic回归模型显示ROC曲线下面积为0.998，均大于各指标单独预测。详见表14、表15、图4。[0165][0166][0167] BIPI所致的神经发育障碍仍然是幸存早产儿遗留的主要问题，目前国内外对BIPI的发生因素尚无统一定论，国外有研究认为，胎龄、出生体重是BIPI发生的独立危险因素，且与发病率之间存在负相关。其他危险因素包括男性、双胎或多胎妊娠、低血糖、绒毛膜羊膜炎、低Apgar评分等。目前认为，BIPI的发生与早产儿生后缺氧、缺血、感染、营养不良、糖代谢等因素有关。[0168] 频发呼吸暂：退嶂卸疚痉⒚魈岢龅腂IPI发生的独立危险因素，考虑原因为：频发呼吸暂停使呼气末肺泡塌陷，气体交换减少，长时间的呼吸暂停出现PO2下降，PCO2升高，反射性地引起心动过缓及低氧血症发生，缺氧可以引起大脑皮层的异常放电，诱发或加重脑损伤。同时缺氧出现PCO2升高、pH降低，能量代谢障碍使酸性物质堆积，出现代谢性酸中毒，而代谢性酸中毒可以使毛细血管通透性增加和血管脆性增加，进一步影响脑血流的自主调节功能，使大脑的血流动力学紊乱，从而引起脑损伤。[0169] 产前应用硫酸镁可能降低脑瘫的发生风险这一概念最初是在20世纪90年代由Nelson等人提出，随后DoyleLW等对有早产风险的孕妇应用硫酸镁来评估它的神经保护作用，结果显示，产前使用了硫酸镁的早产儿患脑瘫的风险较对照组降低了近1/3。但硫酸镁发挥神经保护作用的机制尚不清楚，原因可能与硫酸镁可以阻断谷氨酸受体，且硫酸镁的扩血管作用可以使子宫血流灌注增加，从而降低围产期缺氧缺血性脑损伤的发生率，但是本发明中两组早产儿在产前应用硫酸镁方面无明显差异。[0170] 大量研究实验表明感染在BIPI发生中的作用越来越重要。Hassanein等研究显示?7IL?6≥1.077x10 是PVL发生的独立危险因素，考虑原因为感染后炎症因子释放增加，影响脑血管的形成，从而使血流动力学发生紊乱。国内外均有研究发现，EOS可增加BIPI发生的9风险。本发明提出EOS、感染性休克均与BIPI的发生有关，但EOS、白细胞计数＞20×10/L并不是BIPI发生的独立危险因素。[0171] 本发明首次公开血清S100β蛋白与BIPI之间的关系，结果显示，BIPI组早产儿血清S100β蛋白水平在生后第1天显著高于非BIPI组，生后第7天两组血清S100β蛋白水平无明显差异，同时S100β蛋白水平的变化与BIPI的严重程度呈正相关。S100β蛋白主要存在于中枢和外周神经系统的神经胶质细胞，正常情况下，S100β蛋白无法穿透血脑屏障释放到外周血中。当早产儿发生脑损伤时，神经胶质细胞坏死，血脑屏障受损，S100β蛋白透过血脑屏障并释放到外周血中，并通过肾脏排出，半衰期约30～100分钟。本研究中ROC曲线显示血清S100β蛋白预测BIPI的曲线下面积为0.931，当S100β蛋白水平为6.325ng/ml时，预测BIPI发生的敏感度为95.3%，特异性为81.8%，说明血清S100β蛋白对BIPI发生的预测效能良好。本发明显示，BIPI组早产儿血清B?FABP水平于生后第1天逐渐升高并达峰值，生后第7天仍维持高水平状态，随后出现下降趋势，且血清B?FABP水平的变化与BIPI的严重程度呈正相关，ROC曲线显示第1天、7天血清B?FABP水平预测BIPI发生的AUC分别为0.876、0.902，临界值分别为12.14ng/ml、12.32ng/ml时，敏感度为79%、79%，特异性为84%、90%，提示B?FABP是一种比S100β蛋白高峰持续时间长的血清生物学标志物，但其ROC预测效能不及S100β蛋白，尚需要大样本、多中心的研究来验证其在BIPI预测中的价值。[0172] Kidokoro对97例胎龄＜30周的早产儿进行MRI扫描分析发现，PVL患儿IHD与LVD较对照组明显增加，TCD减小。有研究发现，侧脑室增大、小脑体积减小与神经发育障碍相关，其中小脑损伤可以引起患儿认知和行为缺陷。小脑损伤除与缺氧、缺血等原因有关，幕上出血可以引起血液分解产物（血红素和铁）在脑脊液中沉积，铁沉积并催化活性氧引起自由基的攻击也可以引起小脑萎缩，TCD减小。本发明两组早产儿TCD无明显差异。[0173] 本发明公开了新的早产儿发生BIPI的联合预测模型，ROC曲线分析显示，以有创机械通气时间（天）、酸中毒、频发呼吸暂停、血小板压积＞0.27、生后第1天血清S100β蛋白水平（ng/ml）、生后第1天、7天血清B?FABP水平（ng/ml）、LVD（mm）、IHD（mm）为自变量，预测BIPI发生的曲线下面积分别为0.755、0.611、0.696、0.657、0.931、0.876、0.902、0.646、0.677；进一步联合多指标进行Logistic回归分析，结果显示联合预测模型的ROC曲线下面积为0.998，敏感度为97.6%，特异性为98.6%，均大于9个指标单独预测。说明该模型可较好地预测BIPI地发生，在临床中可以帮助早期识别、诊断BIPI，改善BIPI患儿的预后，减少BIPI带来不良神经发育结局的可能。[0174] 综上所述，BIPI的发生与多种因素相关。感染、缺氧、缺血、营养不良、糖代谢异常、血液黏滞度改变均会导致BIPI的发生。血清标志物S100β蛋白、B?FABP水平的变化与BIPI的3rd发生密切相关，且与其严重程度呈正相关，MRI大脑LVD、IHD、V 、胼胝体厚度的测量可以从定量角度为MRI预测BIPI的发生提供可能，多指标联合构建回归模型能较好地预测BIPI的发生。

专利地区：江苏

专利申请日期：2022-02-15

专利公开日期：2024-11-29

专利公告号：CN114842976B