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专利名称：一种制备1-苯基-3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙酮的方法、中间体及其应用

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202111161054.2

专利申请（专利权）人：迈克斯(如东)化工有限公司
权利人地址：江苏省南通市如东县洋口化学工业园

专利发明（设计）人：马明亮,陈邦池,孙国庆,张志明,王君良,关保川,周君津,陈啸飞,陈开权,王志,黄明智,盛业亮,盛秋菊

专利摘要：本发明提供了一种新的制备1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的方法、中间体及其应用，该方法使用的原料便宜易得，避免了现有技术中有毒有害试剂使用，同时提高产品1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的收率；新方法反应条件温和、对设备腐蚀性。僮骷虮，无需特殊装备，适合工业化生产。

主权利要求：
1.一种制备1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的方法，其特征在于，该方法步骤如下：第一步：苯胺与重氮化试剂反应生成重氮盐后在催化剂2作用下与烯烃5反应得到中间体6；
第二步：中间体6与醇7反应制备中间体8；
第三步：中间体8与取代苯甲醛9在碱1的作用下反应得到中间体10；
第四步：中间体10在碱2作用下水解得到环氧羧酸化合物2；
第五步：环氧羧酸化合物2在催化剂1作用下脱羧重排得到1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮1；
其中，
1
R为H、CF3；
2
R为H、CF3；
1 2
且R、R彼此不同；
3 4
R为氰基、COR；
4
R为羟基、C1?C10烷氧基、氨基；
5
R为C1?C10烷基；
X为卤素；
碱1为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属醇化物、碱金属或碱土金属氢化物以及它们的混合物；
碱2为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐；
所述的碱金属为钠、钾，碱土金属为钙；
催化剂1为质子酸、路易斯酸；所述的质子酸为氢氟酸、硫酸、磷酸；所述的路易斯酸为AlCl3、FeCl3、SbCl5、SnCl4、BCl3、TiCl4、ZnCl2、MgCl2；
重氮化试剂为碱金属亚硝酸盐；
催化剂2为金属卤化物，所述的金属为铜。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，环氧羧酸化合物2可以在碱3作用下进一步转化为环氧羧酸盐3，环氧羧酸盐3在催化剂1作用下脱羧重排得到1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮1，反应式如下：其中，
1
R为H、CF3；
2
R为H、CF3；
1 2
且R、R彼此不同；
M为铵离子、碱金属离子、碱土金属离子；所述的碱金属为钠、钾，碱土金属为钙；
当M为铵离子、碱金属离子时，m为1；
当M为碱土金属离子时，m为2；
所 述 的铵 离 子 为碱3为有机碱、无机碱；所述的有机碱为三乙胺、环己二胺、吡啶、四氢吡咯、六氢吡啶、吗啉、三乙烯二铵(DABCO)、二氮杂二环(DBU)；所述的无机碱为氨气、氨水、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐；所述的碱金属为钠、钾，碱土金属为钙；
催化剂1为质子酸、路易斯酸；所述的质子酸为氢氟酸、硫酸、磷酸；所述的路易斯酸为AlCl3、FeCl3、SbCl5、SnCl4、BCl3、TiCl4、ZnCl2、MgCl2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的重氮化试剂为亚硝酸钠；碱1为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾；碱2为氢氧化钠、氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂1为AlCl3、FeCl3、MgCl2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，环氧羧酸化合物2的制备由化合物8一锅法制备，反应式如下：
1 2 5
R、R、R定义同权利要求1；
碱1、碱2定义同权利要求1。
6.一种环氧羧酸化合物2或其盐3，其特征在于，所述环氧羧酸化合物2的结构式为：环氧羧酸化合物盐3的结构式为：其中，
1
R为H、CF3；
2
R为H、CF3；
1 2
且R、R彼此不同；
M为铵离子、碱金属离子、碱土金属离子；
当M为铵离子、碱金属离子时，m为1；
当M为碱土金属离子时，m为2。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的铵离子为
6 9
R?R 彼此独立地为H、非取代或取代C1?C10烷基、非取代或取代C3?C10环烷基、非取代或取代含有选自氮、氧、硫原子的杂环烷基、非取代或取代C6?C12芳基；Y可以是C、N、O、S中的任意一种；p为0?2的任意整数。
8.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的铵离子为
9.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述的铵离子为
10.一种1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮1的应用，其特征在于，1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮1依次与试剂1、甲胺和试剂2反应得到1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮(11)；用方程式表示如下：其中，
1
R为H、CF3；
2
R为H、CF3；
1 2
且R、R彼此不同；
试剂1、试剂2分别独立地为
10
R 为C1?C10烷基、C6?C12芳基，
11
R 为C1?C10烷基、C6?C12芳基。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，中间体1与试剂1投料摩尔比为1:1～
2.5；中间体1与甲胺摩尔投料比为1:1～2；中间体1与试剂2投料摩尔比为1:1～1.5。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，中间体1与试剂1投料摩尔比为1:1～
2.1；中间体1与甲胺摩尔投料比为1:1.2～1.6；中间体1与试剂2投料摩尔比为1:1～1.3。 说明书 : 一种制备1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的方法、中间
体及其应用技术领域[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的方法、中间体及其应用。背景技术[0002] 1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮是一个非常重要的含氟有机合成中间体，特别适用于吡啶酮类除草剂1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮的制备。目前1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮被广泛地用于池塘、湖泊、水库、沟渠等被水淹没的狸藻类植物、加拿大黑藻、狐尾藻等大多水生杂草的防治(US4152136A，CN112244026A)。另外，1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮对棉田杂草龙葵有特别防除效果(CN108967428B，CN110208457A)，且对藜、马齿苋、稗草等一年生杂草也有很好的防除效果(CN108967428B，CN112244026A)。[0003] 1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的制备有如下两种方法。[0004] 第一种制备1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的方法是以3?三氟甲基苯甲醛和苯乙酮为原料，经羟醛缩合、环氧化、氯代环氧开环、苄位还原、再醇氧化为酮等五步反应得到目标产物(US4212998A)，五步收率为39.5％；反应式如下：[0005][0006] 该方法采用的原料3?三氟甲基苯甲醛价格昂贵，工艺路线长。其中氯代环氧开环反应使用四氯化锡，产生大量含金属废液难以处理；苄位加氢还原采用昂贵的钯炭催化剂；环氧化工艺中使用的双氧水有安全隐患；最后一步氧化反应使用的氧化剂氯铬酸吡啶盐(PCC)有毒性，对人体、环境：Υ。[0007] 第二种制备1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的方法是以3?三氟甲基苯乙腈为原料、醇钠做碱与苯乙酸乙酯进行Claisen类缩合反应，缩合得到的β?酮氰再在稀硫酸的水溶液中水解得到目标物(CN100558690C)，总收率在62?63％；反应式如下：[0008][0009] 该方法以苯乙腈为原料，较好的解决了传统Claisen酯自身缩合副反应(苯乙酸乙酯自身缩合)。但氰基水解脱羧过程中发生脱氟副反应，产生氟化氢，对设备材质要求严格。另外，需要指出的是，该方法使用的中间体3?三氟甲基苯乙腈价格昂贵，其制备方法是以三氟甲基苯为起始原料，与多聚甲醛、氯磺酸经氯甲基化反应得到3?三氟甲基苄氯，再与氰化钠反应得到3?三氟甲基苯乙腈中间体(CN1257888C)。第一步氯甲基化反应伴随其它各种傅克副反应，导致目标产物分离困难、收率低(67％)，而且产生大量废酸；后续氰化反应需用剧毒原料氰化钠，产生的含氰废水难以处理。[0010][0011] 以1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮为中间体制备1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮的方法有如下两种。[0012] 第一种制备1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮的方法是以1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮、DMF、光气、甲胺为原料，合成1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮(US4235619A)，收率为80％；反应式如下：[0013][0014] 该方法使用剧毒光气，对人体：洗，同时产生大量氯化氢废气；另外溶剂氯仿毒性也较大。[0015] 第二种制备1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮的方法是以1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮、甲醇钠、甲酸乙酯为原料，先生成二烯醇钠中间体，然后二烯醇钠中间体再与甲胺盐酸盐反应合成1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮(US4174209A)，收率为65％；反应式如下：[0016][0017] 该方法解决了第一种方法中的光气毒性问题，但该方法制备二烯醇钠中间体需使用甲醇钠做碱、无水THF做溶剂，总收率与第一种方法相比降低了15％，导致1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮产品生产成本大幅增加。发明内容[0018] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种新的制备1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的方法、中间体及其应用。[0019] 本发明的第一目的是提供一种制备1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮1的方法，该方法包括如下步骤：[0020] 第一步：苯胺与重氮化试剂反应生成重氮盐后在催化剂2作用下与烯烃5反应得到中间体6；[0021][0022] 第二步：中间体6与醇7反应制备中间体8；[0023][0024] 第三步：中间体8与取代苯甲醛9在碱1的作用下反应得到中间体10；[0025][0026] 第四步：中间体10在碱2作用下水解得到环氧羧酸化合物2；[0027][0028] 第五步：环氧羧酸化合物2在催化剂1作用下脱羧重排得到1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮1；[0029][0030] 其中，[0031] R1为H、CF3；[0032] R2为H、CF3；[0033] 且R1、R2彼此不同；[0034] R3为氰基、COR4；[0035] R4为羟基、C1?C10烷氧基、氨基；[0036] R5为C1?C10烷基，优选为甲基、乙基；[0037] X为卤素，如F、Cl、Br、I；[0038] 1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的制备还可以由环氧羧酸化合物2在碱3作用下进一步转化为环氧羧酸盐3，再在催化剂1作用下脱羧重排得到1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮1：[0039][0040] M为铵离子、碱金属离子、碱土金属离子；[0041] 当M为铵离子、碱金属离子时，m为1；[0042] 当M为碱土金属离子时，m为2；[0043] 所述的铵离子可以是[0044] R6?R9彼此独立地为H、非取代或取代C1?C10烷基、非取代或取代C3?C10环烷基、非取代或取代含有选自氮、氧、硫原子的杂环烷基、非取代或取代C6?C12芳基；[0045] Y可以是C、N、O、S中的任意一种；[0046] n为0?2的任意整数，如0,1,2；[0047] 所述铵离子为 时，优选为[0048] 所述铵为 时，优选为[0049] M为碱金属离子时，优选为钠离子；[0050] M为碱土金属离子时，优选为钙离子；[0051] 上述铵离子为非取代或取代的铵离子。[0052] 第一步反应中，重氮化试剂包括碱金属亚硝酸盐类、亚硝酸酯类、亚硝酰基硫酸、亚硝酸气中的任意一种或多种，优选的所述重氮化试剂为碱金属亚硝酸盐，更优选的，碱金属亚硝酸盐为亚硝酸钠；[0053] 所述催化剂2为金属盐，优选为金属卤化物、金属氧化物、金属酸化物；金属优选为铜，卤素为F、Cl、Br、I；具体为氯化亚铜、氧化亚铜、硫酸铜；[0054] 第二步反应中，在酸性条件下进行，所述的酸为盐酸、氯化氢、硫酸；[0055] 第三步反应中，所述的碱1为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属醇化物、碱金属或碱土金属氢化物以及它们的混合物；优选为碱金属醇化物，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾；[0056] 第四步反应中，所述的碱2为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐，优选为碱金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠，更优选为氢氧化钠。[0057] 第五步反应中，所述催化剂1为质子酸、路易斯酸、烷基铝、有机碱、无机碱；所述的质子酸为氢氟酸、硫酸、磷酸；路易斯酸为AlCl3、FeCl3、SbCl5、SnCl4、BCl3、TiCl4、ZnCl2、MgCl2，优选为AlCl3、FeCl3、MgCl2；碱可以是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇化物、碱土金属醇化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐；[0058] 环氧羧酸盐3制备反应中，所述的碱3为有机碱、无机碱；所述有机碱为胺类化合物，具体可以为三乙胺、环己二胺、吡啶、四氢吡咯、六氢吡啶、吗啉、三乙烯二铵(DABCO)、二氮杂二环(DBU)；所述的无机碱为氨气、氨水、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐，优选为氢氧化钠、氢氧化钙。[0059] 所述原料环氧羧酸化合物2或环氧羧酸盐3与催化剂1的摩尔比为1:0.01?1，优选为1:0.01?0.2；[0060] 环氧羧酸化合物2的制备可以由中间体8分步制备也可以是一锅法制备，即在得到中间体10后可以分离出产物再进行水解制备环氧羧酸化合物2也可以不分离产物直接水解制备环氧羧酸化合物2：[0061][0062] R1、R2、R5、碱1、碱2定义同上。[0063] 上述各步反应可在在有机溶剂或水或其混合物中进行，也可在无溶剂中进行；[0064] 第一步反应溶剂优选为有机溶剂或水，有机溶剂为极性有机溶剂，优选为酮类溶剂，更优选为丙酮。[0065] 第二步反应溶剂优选为有机溶剂或水，有机溶剂优选为醇类溶剂，更优选为C1?C10醇类溶剂，具体如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、辛醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇等。[0066] 第三步反应溶剂优选为芳烃类溶剂、酰胺类溶剂、(亚)砜类溶剂、醇类溶剂；芳烃类溶剂优选为C6?C12的芳烃类溶剂，具体如甲苯、二甲苯、三甲苯；酰胺类溶剂优选为C1?C6的酰胺类溶剂，具体如DMF、DMAC；(亚)砜类溶剂优选为C1?C6的(亚)砜类溶剂，具体如DMSO、环丁砜；醇类溶剂优选为C1?C10的醇类溶剂，具体如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、辛醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇等；[0067] 第四步反应溶剂优选为芳烃类溶剂、酰胺类溶剂、(亚)砜类溶剂、醇类溶剂；芳烃类溶剂优选为C6?C12的芳烃类溶剂，具体如甲苯、二甲苯、三甲苯；酰胺类溶剂优选为C1?C6的酰胺类溶剂，具体如DMF、DMAC；(亚)砜类溶剂优选为C1?C6的(亚)砜类溶剂，具体如DMSO、环丁砜；醇类溶剂优选为C1?C10的醇类溶剂，具体如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、辛醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇等；[0068] 第五步反应溶剂可以为极性溶剂、非极性溶剂或它们的混合物，优选为芳烃类溶剂、酰胺类溶剂、(亚)砜类溶剂、醇类溶剂；芳烃类溶剂优选为C6?C12的芳烃类溶剂，具体如甲苯、二甲苯、三甲苯；酰胺类溶剂优选为C1?C6的酰胺类溶剂，具体如DMF、DMAC；(亚)砜类溶剂优选为C1?C6的(亚)砜类溶剂，具体如DMSO、环丁砜；醇类溶剂优选为C1?C10的醇类溶剂，具体如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、辛醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇等；[0069] 环氧羧酸盐3制备反应中，反应溶剂为水或有机溶剂；有机溶剂优选为C1?C10的溶剂，更优选为正己烷。[0070] 本发明的第二目的是提供一种新的环氧羧酸化合物2及其盐3，结构式如下：[0071][0072] 其中，[0073] R1、R2、M、m定义同上；[0074] 本发明第三目的是提供一种中间体1的应用，[0075] 中间体1依次与试剂1、甲胺和试剂2反应得到1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮(11)；用方程式表示如下：[0076][0077] 其中，[0078] R1为H、CF3；[0079] R2为H、CF3；[0080] 且R1、R2彼此不同；[0081] 所述的试剂1、试剂2分别独立地为[0082] 其中，R10为C1?C10烷基、C6?C12芳基，优选为甲基、乙基；[0083] R11为C1?C10烷基、C6?C12芳基，优选为甲基、乙基、苯基；[0084] 中间体1与试剂1投料摩尔比为1:1～2.5，优选为1：1～2.1；[0085] 中间体1与甲胺摩尔投料比为1:1～2，优选为1：1.2～1.6；[0086] 中间体1与试剂2投料摩尔比为1:1～1.5，优选1：1～1.3；[0087] 制备1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮(11)的反应在无溶剂或有溶剂的条件下进行，溶剂为芳烃类、醇类、氯代烃类，优选无溶剂、甲苯、乙醇。[0088] 与现有技术相比，本发明具有如下显著的特征：[0089] (1)提供了一种新的制备1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的方法，该方法使用廉价易得的苯胺原料，通过新的碳骨架构建策略，避免了现有技术中有毒有害试剂如四氯化锡、双氧水、氯铬酸吡啶盐(PCC)、多聚甲醛、氰化钠等的使用；[0090] (2)提供了一种新的制备1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮的方法，该方法避免了现有技术中所使用的剧毒光气，同时提高产品1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮的收率；[0091] (3)新方法反应条件温和、对设备腐蚀性。籟0092] (4)新工艺操作简便，无需特殊装备，适合工业化生产。具体实施方式[0093] 下面的实施例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。[0094] 实施例一：2?氯?3?(3?三氟甲基苯基)丙腈的合成[0095] 将间三氟甲基苯胺(100g)加到丙酮中，降温至5?15℃，加入30％盐酸(181g)，搅拌1h。随后加入氯化亚铜(1g)，丙烯腈(98g)，开始滴加亚硝酸钠水溶液(113g)。待反应完全1后，浓缩，静止分层得到产品2?氯?3?(3?三氟甲基苯基)丙腈140g，收率为88％。HNMR(500MHz,DMSO):δ7.89–7.52(m,4H),5.61(t,J＝7.1Hz,1H),3.53(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),3.48(dd,J＝14.0,7.3Hz,1H)。[0096] 实施例二：2?氯?3?(3?三氟甲基苯基)丙酸的合成[0097] 将间三氟甲基苯胺(100g)加到丙酮中，降温至5?15℃，加入30％盐酸(181g)，搅拌1h。随后加入(1g)氯化亚铜，丙烯酸(134g)，开始滴加亚硝酸钠水溶液(140g)。待反应完全后，静止分层，有机层浓缩，再萃取水洗，有机相浓缩。纯化得到产品2?氯?3?(3?三氟甲基苯1基)丙酸127g，收率为80％。HNMR(500MHz,DMSO):δ13.48(s,1H),8.20–7.12(m,4H),4.81(dd,J＝8.3,6.1Hz,1H),3.42(dd,J＝14.2,6.1Hz,1H),3.20(dd,J＝14.2,8.4Hz,1H)。[0098] 实施例三：2?氯?3?(3?三氟甲基苯基)丙酸甲酯的合成[0099] 将间三氟甲基苯胺(100g)加到丙酮中，降温至5?15℃，加入盐酸(181g)，搅拌1h。随后加入氯化亚铜(1g)，丙烯酸甲酯(160g)，开始滴加亚硝酸钠水溶液(113g)。待反应完全1后，浓缩，静止分层得到产品2?氯?3?(3?三氟甲基苯基)丙酸甲酯156g，收率为85％。HNMR(500MHz,DMSO):δ3.19–3.28(dd,J＝14.2,8.5Hz,1H),3.40–3.49(dd,J＝14.2,6.0Hz,1H),3.68–3.71(s,3H),4.94–5.02(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),7.52–7.65(m,3H),7.65–7.71(s,1H)。[0100] 实施例四：2?氯?3?苯基丙酸的合成[0101] 将苯胺(80g)加到丙酮中，降温至5?15℃，加入30％盐酸(250g)，搅拌1h。随后加入氯化亚铜(0.8g)，丙烯酸(186g)，开始滴加亚硝酸钠水溶液(163g)。待反应完全后，浓缩，萃1。谢闩ㄋ，得到产品2?氯?3?苯基丙酸143g，收率为81％。HNMR(500MHz,DMSO)：δ13.37(s,1H),7.34–7.27(m,4H),7.27–7.22(m,1H),4.69(dd,J＝7.9,6.7Hz,1H),3.31(dd,J＝14.1,6.6Hz,1H),3.09(dd,J＝14.1,8.0Hz,1H)。[0102] 实施例五：2?氯?3?苯基丙酰胺的合成[0103] 在5?15℃时，向30％盐酸水溶液(156g)溶液中加入苯胺(46.4g),再滴加水(208g)，降温至?5?0℃。滴加40％亚硝酸钠水溶液(95g)，搅拌。待反应完毕，重氮液备用。另一反应瓶内，将丙烯酰胺(178g)加到丙酮中，降温至10?20℃，加入氯化亚铜(4.0g)，滴加备用的重氮液。待反应完全后，浓缩，加入甲苯和水，分层，有机层降温至?5?0℃搅拌，抽滤，得1到产品2?氯?3?苯基丙酰胺65.2g，收率为66％。HNMR(500MHz,DMSO):δ7.65(s,1H),7.30(t,J＝7.3Hz,3H),7.27–7.19(m,3H),4.52(t,J＝7.4Hz,1H),3.27(dd,J＝13.9,7.0Hz,1H),3.01(dd,J＝13.9,7.8Hz,1H)。[0104] 实施例六：2?氯?3?(3?三氟甲基苯基)丙酸甲酯的合成[0105] 将2?氯?3?(3?三氟甲基苯基)丙腈(140g)、甲醇依次加到反应瓶内，通氯化氢(40g)，升温至回流。待反应完全，减压除去甲醇，萃。ㄋ，得到产品2?氯?3?(3?三氟甲基苯基)丙酸甲酯151g，收率为97％。[0106] 实施例七：2?氯?3?(3?三氟甲基苯基)丙酸甲酯的合成[0107] 将2?氯?3?(3?三氟甲基苯基)丙酸(120g)、甲醇和浓硫酸(15g)依次加到反应瓶内，升温至回流。待反应完全，萃。谢嗯ㄋ，得到产品2?氯?3?(3?三氟甲基苯基)丙酸甲酯124.7g，收率为98％。[0108] 实施例八：2?氯?3?苯基丙酸乙酯的合成[0109] 将无水乙醇、2?氯?3?苯基丙酸(90％,143g)、浓硫酸(10g)依次加到反应瓶内，升温回流反应。待反应完全，萃。谢嗯ㄋ，得到产品2?氯?3?苯基丙酸乙酯153g，收率为195％。HNMR(500MHz,DMSO):δ7.30(ddd,J＝7.4,4.5,1.4Hz,2H),7.27–7.17(m,3H),4.43(t,J＝7.5Hz,1H),4.17(qd,J＝7.1,2.9Hz,2H),3.35(dd,J＝14.0,7.3Hz,1H),3.17(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。[0110] 实施例九：2?氯?3?苯基丙酸的合成[0111] 将30％盐酸(60g)、2?氯?3?苯基丙酰胺(94％，65.2g)依次加到反应瓶内，升温回流反应。待反应完全，降温，抽滤，干燥，得到产品2?氯?3?苯基丙酸51.5g，收率82％。[0112] 实施例十：3?苯基?2?(3?三氟甲基苄基)环氧乙烷?2?羧酸的合成[0113] 将2?氯?3?(3?三氟甲基苯基)丙酸甲酯(151g)、苯甲醛(67.4g)、DMF依次加到反应瓶内，降温至?5?0℃，分批加入甲醇钠(37.2g)。待反应完全，滴加30％氢氧化钠水溶液(85g)，升温至20?30℃。待反应完全，酸化，萃。ㄋ，得到产品3?苯基?2?(3?三氟甲基苄1基)环氧乙烷?2?羧酸170g，收率为96％。HNMR(500MHz,DMSO?)δ:13.40(s,1H),7.85–6.74(m,9H),4.50(s,1H),3.30(s,1H),3.27(s,1H)。[0114] 实施例十一：3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄基环氧乙烷?2?羧酸乙酯的合成[0115] 将2?氯?3?苯基丙酸乙酯(92％，153g)、间三氟甲基苯甲醛(115g)、DMF依次加到反应瓶内，降温至?5?0℃，分批加入甲醇钠(46.5g)。待反应完全后，加入甲苯和水，滴加30％浓盐酸(113g)，分层，有机相浓缩，得到产品3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄基环氧乙烷?2?羧酸1乙酯212g，收率为88％。HNMR(500MHz,DMSO)：δ7.78(dd,J＝19.4,11.0Hz,2H),7.74–7.56(m,2H),7.42–7.25(m,3H),7.21(dd,J＝19.4,7.2Hz,2H),4.63(s,1H),4.14(dd,J＝18.0,7.1Hz,2H),3.22(d,J＝15.1Hz,1H),2.37(d,J＝15.1Hz,1H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。[0116] 实施例十二：3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄基环氧乙烷?2?羧酸的合成[0117] 将3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄基环氧乙烷?2?羧酸乙酯粗品(93％，212g)与乙醇加到反应瓶内，滴加30％氢氧化钠溶液(93.3g)，升温至20?30℃反应。待反应完全，浓缩，加入甲苯和水，滴加30％盐酸(92.2g),分层，有机相浓缩，得到产品3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄1基环氧乙烷?2?羧酸192g，收率为96％。HNMR(500MHz,DMSO)：δ13.04(s,1H),7.74–7.64(m,3H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.37–7.30(m,4H),7.29–7.24(m,1H),4.42(s,1H),3.66(d,J＝14.7Hz,1H),2.93(d,J＝14.7Hz,1H)。[0118] 实施例十三：3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄基环氧乙烷?2?羧酸二环己胺盐的合成[0119] 将3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄基环氧乙烷?2?羧酸粗品(94％，200g)加到正己烷中，搅拌，滴加二环己胺(158.8g)，室温搅拌1h，析出固体，抽滤，滤饼用正己烷淋洗，烘干，得到产品3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄基环氧乙烷?2?羧酸二环己胺盐288g，收率为95％。[0120] 实施例十四：3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄基环氧乙烷?2?羧酸钙盐的合成[0121] 将3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄基环氧乙烷?2?羧酸粗品(94％，200g)加到水中，搅拌，滴加30％氢氧化钠溶液(93.4g)。室温搅拌溶清后，加入氯化钙(97.2g)，搅拌2h，析出固体。抽滤，滤饼用100g水淋洗，烘干，得到产品3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄基环氧乙烷?2?羧酸钙盐197.6g，收率为92％。[0122] 实施例十五：3?苯基?2?(3?三氟甲基苄基)环氧乙烷?2?羧酸钠盐的合成[0123] 将3?苯基?2?(3?三氟甲基苄基)环氧乙烷?2?羧酸粗品(94％，200g)加到水中，滴加30％氢氧化钠溶液(93.4g)。室温搅拌溶清后，加入氯仿搅拌，分层，得到下层氯仿溶液415g，直接进行下一步反应。[0124] 实施例十六：1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的合成[0125] 在反应瓶中加入DMAC和氯化铝(14.7g)，升温至回流，分批加入3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄基环氧乙烷?2?羧酸二环己胺盐(97％，288g)。加完后，回流反应。待反应完全，浓缩除去溶剂，萃。稍，浓缩，得到产品1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮135.6g，收率为86％。[0126] 实施例十七：1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的合成[0127] 在反应瓶中加入DMF和氯化镁(10.2g)，升温至回流，分批加入3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄基环氧乙烷?2?羧酸钙盐(93％，197.6g)。加完后，保温反应。待反应完全，浓缩除去溶剂，萃。稍，浓缩，得到产品1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮129.3g，收率为84％。[0128] 实施例十八：1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的合成[0129] 在反应瓶中加入甲苯和氯化铁(17.9g)，升温至回流，滴加上述实施例15制备的3?苯基?2?(3?三氟甲基苄基)环氧乙烷?2?羧酸钠盐的氯仿溶液。加完后，回流反应。待反应完全，浓缩除去溶剂，萃。稍，浓缩，得到产品1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮126.7g，两步总收率为71％。[0130] 实施例十九：1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的合成[0131] 在反应瓶中加入DMF和氯化铝(6.65g)，升温至回流，滴加3?苯基?2?(3?三氟甲基苄基)环氧乙烷?2?羧酸(170g)的DMF溶液。滴加完毕，回流反应。待反应完全，萃。稍，浓1缩，得到产品1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮142g，收率为98％。HNMR(500MHz,DMSO):δ7.67–7.40(m,4H),7.37–7.09(m,5H),3.89(s,2H),4.01(s,2H)。[0132] 实施例二十：1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮的合成[0133] 在反应瓶中加入DMF和氯化铁(9.1g)，升温至回流，滴加3?(3?三氟甲基苯基)?2?苄基环氧乙烷?2?羧酸(94％，192g)的DMF溶液。滴加完毕，回流反应。待反应完全，萃。稍，浓缩，得到155g产品1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮，收率为98％。[0134] 实施例二十一：1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮的合成[0135] 室温下，将1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮(27.8g)滴加至N,N?二甲基甲酰胺二甲缩醛(12.5g)中，搅拌升温至40?100℃反应。待反应完全，降温，加入40％甲胺水溶液(10g)，搅拌4h，加入甲苯30g，分出有机层，加入N,N?二甲基甲酰胺二甲缩醛(14g)，升温至50?120℃反应；待反应结束，水洗，脱溶，干燥，得到产品1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮27.5g，收率82％。[0136] 实施例二十二：1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮的合成[0137] 室温下，将1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮(27.8g)滴加至N,N?二甲基甲酰胺二乙缩醛(16g)中，搅拌升温至40?100℃反应。待反应完全，降温，加入30％甲胺乙醇溶液(13.5g)，搅拌至反应结束，加入N,N?二甲基甲酰胺二乙缩醛(18g)，升温至50?120℃反应；待反应结束，脱溶、水洗、干燥，得到产品1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮28g，收率82.5％。[0138] 实施例二十三：1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮的合成[0139] 将1?苯基?3?(3?三氟甲基苯基)?2?丙酮(27.8g)滴加至N,N?二甲基甲酰胺硫酸二甲酯加合物(64g)。搅拌至反应结束后加入40％甲胺水溶液(10g)，搅拌4h，加入甲苯(30g)，分出有机层，加入N,N?二甲基甲酰胺二甲缩醛(14g)，升温至50?120℃反应，反应结束，水洗，脱溶，干燥，得产品1?甲基?3?苯基?5?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡啶?4?酮27.5g，收率86％。

专利地区：江苏

专利申请日期：2021-09-30

专利公开日期：2024-11-29

专利公告号：CN115894205B