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专利名称：一种伏诺拉生的制备方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202211726081.4

专利申请（专利权）人：山东铂源药业股份有限公司
权利人地址：山东省济南市济阳区济北经济开发区泰兴东街12号

专利发明（设计）人：昝金行,袁恺,钱振英,田明智

专利摘要：本发明提供了一种伏诺拉生的制备方法，该方法首先将5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸乙酯在碱性条件下水解得到5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸，再与甲胺盐酸盐在醋酸锌等催化剂催化下经苯硅烷等还原剂还原胺化得到伏诺拉生。该方法合成步骤短，操作简单，安全性高，三废少，最终产品纯度高、收率高、成本低，适合工业生产。#imgabs0#

主权利要求：
1.一种伏诺拉生的制备方法，其特征是，具体步骤为：
1）将5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸乙酯、无机碱、有机溶剂和水投入反应容器中，65 70℃反应，反应完全后，加酸调pH至3 4，降温至5 10℃保温析晶，~ ~ ~抽滤烘干，得到5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸；
2）将甲胺盐酸盐、5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸、还原剂、催化剂和有机溶剂加入反应容器中，加热回流反应8 10h，反应完成后降温至?5 5℃析晶1~ ~ ~
2h，抽滤，滤饼溶于乙酸乙酯和水的混合溶剂中，滴加碱调pH8 9，搅拌，分液，水相用乙酸~乙酯反萃，合并有机相，盐洗，干燥，减蒸至干得到伏诺拉生；
所述甲胺盐酸盐和5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸的投料摩尔比为1:1.3 1.5；
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所述催化剂为醋酸锌或者醋酸镁；所述还原剂为苯基硅烷或者丁基硅烷。
2.如权利要求1所述的一种伏诺拉生的制备方法，其特征是，所述步骤1）的无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种或者两种以上。
3.如权利要求1所述的一种伏诺拉生的制备方法，其特征是，所述步骤1）的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或者两种以上；所述步骤2）的有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或两种以上。
4.如权利要求1所述的一种伏诺拉生的制备方法，其特征是，所述步骤1）的5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸乙酯和无机碱的投料摩尔比为1:1.3 1.6。
~
5.如权利要求1所述的一种伏诺拉生的制备方法，其特征是，所述步骤2）甲胺盐酸盐和催化剂的投料摩尔比为1:0.06 0.11；所述甲胺盐酸盐和还原剂的投料摩尔比为1:4 7。
~ ~ 说明书 : 一种伏诺拉生的制备方法技术领域[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伏诺拉生的制备方法。背景技术[0002] 富马酸伏诺拉生(Vonoprazanfumarate)是由日本武田制药研发的新型PPI抑制+ + +剂，通过抑制K与H?K ?ATP酶(质子泵)的结合，对胃酸分泌发挥提前终止和强劲、持久的抑制作用，用于治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎，与奥美拉唑，埃索美拉唑抑制剂等相比，具有起效迅速、体内清除率低、抑酸效果强、不受胃酸分泌影响、无需酸激活、个体差异小等众多优点，于2014年12月首次在日本上市，2019年12月18日获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。[0003] 目前，对于伏诺拉生的制备有十多种合成路线，从甲胺基构建上具体可以分为如下几种：[0004] 1)WO2007026916A1、CN101300229A给出的合成方法为：采用乙酯为原料，经过酯基还原为醇，醇氧化为醛基，醛基与甲胺发生还原胺化得到伏诺拉生，最后与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生。[0005][0006] 该合成方法还原酯基使用了价格昂贵、对空气敏感、高度易燃的二异丁基氢化铝(DIBAL?H)，且需要在?78℃条件下反应，反应条件苛刻，并且在醇羟基经过氧化成醛的过程中，需要使用昂贵的钌催化剂，反应难控制，很容易发生过度氧化，把醛进一步氧化成酸，产品杂质较多，不适合工业化生产。[0007] 2)WO2010098351A1、CN107778207A、CN104860926B、CN107011325A、CN105130955B给出的合成方法为：将氰基还原成醛基，醛基与甲胺发生还原胺化、与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生。[0008][0009] 该合成方法步骤短，反应条件温和，不使用价格昂贵的催化剂成本低，但是该合成方法使用了极易燃的雷尼镍，工业生产操作中有严重安全隐患，而且氰基还原较难停留在醛基产物阶段，易被还原成醇及胺，因此该步骤反应产物较复杂，总之，氰基还原为醛较难控制，雷尼镍易燃不安全，所以该路线较难实现工业化。[0010] 3)CN106366071A、CN105294653A给出的合成方法为：采用甲基溴代，然后再与甲胺取代得到伏诺拉生，经富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生。[0011][0012] 该方法所用原料价格高不易制得，且溴代及甲胺取代时，不好控制，易产生多取代的杂质，不易去除，大大增加了生产控制难度，不利于工业化生产。[0013] 4)CN107915720A、CN108148044A给出的合成方法为：采用乙酯为原料，先制备酰胺，然后还原得到伏诺拉生，经富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生。[0014][0015] 该方法需经制备酰胺再还原两步，步骤较多，操作复杂，且还原时需使用危险试剂氢化铝锂、硼烷或硼氢化钠和Lewis酸，后处理较危险，三废多，不利于工业化生产。[0016] 5)CN109232537B采用乙酯为原料，将乙酯还原成醇再与对甲苯磺酰氯成酯，最后经甲胺取代得到伏诺拉生。[0017][0018] 该合成方法步骤短，收率高，避免醇氧化成醛，杂质较少，且不需使用昂贵的催化剂，但是酯还原时仍需使用对空气敏感高度易燃的二异丁基氢化铝(DIBAL?H)，且需要在?78℃条件下反应，反应条件苛刻，不利于工业化生产。发明内容[0019] 针对现有伏诺拉生合成路线存在的“合成路线长、工艺繁琐、收率低、安全性不高、对环境不友好、起始物料市场不易得到且价格昂贵”等技术问题，本发明提供了一种新的伏诺拉生制备方法。该方法首先将5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸乙酯在碱性条件下水解得到5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸，再与甲胺盐酸盐在醋酸锌等催化剂催化下经苯硅烷等还原剂还原胺化得到伏诺拉生。该方法合成步骤短，操作简单，安全性高，三废少，最终产品纯度高、收率高、成本低，适合工业生产。[0020] 本发明的技术方案是：一种伏诺拉生的制备方法，其特征是，[0021] 1)5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸乙酯在碱性条件下水解得到5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸；[0022] 2)5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸与甲胺盐酸盐在催化剂催化下和还原剂还原下进行还原胺化得到伏诺拉生。[0023] 其合成路线如下所示。[0024][0025] 其具体步骤为：[0026] 1)将5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸乙酯、无机碱、有机溶剂和水投入反应容器中，65～70℃反应，反应完毕后经后处理得到5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸；[0027] 2)将甲胺盐酸盐、5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸、还原剂、催化剂和有机溶剂加入反应容器中，加热回流反应8～10h，反应完成后经后处理得到伏诺拉生。[0028] 进一步的，所述步骤1)的后处理为：反应完全后，加酸调pH至3～4，降温至5～10℃保温析晶，抽滤烘干，得到5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸。[0029] 进一步的，所述步骤2)的后处理具体为：降温至?5～5℃析晶1～2h，抽滤，滤饼溶于乙酸乙酯和水的混合溶剂中，滴加碱调pH8～9，搅拌，分液，水相用乙酸乙酯反萃，合并有机相，盐洗，干燥，减蒸至干得到产物。[0030] 优选的，所述步骤1)的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种，更优选为甲醇。[0031] 优选的，所述步骤1)的无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种或多种，更优为氢氧化锂。[0032] 优选的，所述步骤1)的5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸乙酯和无机碱的投料摩尔比为1:1.3～1.6。[0033] 优选的，所述步骤2)的有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或多种，更优选为甲苯。[0034] 优选的，所述步骤2)的催化剂为醋酸锌、醋酸镁、醋酸镉中的一种或多种，更优选为醋酸锌。[0035] 优选的，所述步骤2)的还原剂为苯基硅烷、己基硅烷、丁基硅烷、二苯基硅烷中的一种或多种，更优选为苯基硅烷。[0036] 优选的，所述步骤2)甲胺盐酸盐和5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸的投料摩尔比为1:1.3～1.5。[0037] 优选的，所述步骤2)甲胺盐酸盐和还原剂的投料摩尔比为1:4～7。[0038] 优选的，所述步骤2)甲胺盐酸盐和催化剂的投料摩尔比为1:0.06～0.11。[0039] 本发明的反应机理是：首先将酯水解为羧酸后，再催化羧酸还原胺化反应，在这个反应中苯硅烷等还原剂即作为媒介参与第一步的酰胺形成反应，又参与醋酸锌等催化剂催化的第二步的酰胺还原反应。在这个反应过程中，稍过量的羧酸起到至关重要的角色，活化苯硅烷等还原剂，增加还原能力。[0040] 本发明的有益效果是：本发明合成步骤短，操作简单，安全性高，最终产品纯度高、收率高、成本低，特别适合于工业化生产。附图说明[0041] 图1为本发明实施例1制得的伏诺拉生的质谱图；[0042] 图2为本发明实施例1制得的伏诺拉生的液相图谱；具体实施方式[0043] 下面结合实施例及附图对本发明作进一步说明，但是本发明并不局限于此。[0044] 所用的原料5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸乙酯，可以直接从供应商处购买，也可以根据专利CN109232537A制得。[0045] 实施例1：[0046] 1)将5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸乙酯45.3g、氢氧化锂4.3g、甲醇100g和水100g投入500ml反应瓶中，65～70℃反应3h，用3N盐酸调pH至3～4，降至5～10℃，保温析晶1～1.5h，过滤，水洗，烘干得5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸38.2g，收率91.7％。[0047] 2)将甲胺盐酸盐6.7g、5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸51.9g、苯硅烷43.3g、醋酸锌1.8g投入500ml反应瓶中，加入400ml甲苯，加热回流反应8h，然后降温至?5～0℃，析晶1h，抽滤，滤饼加入1000ml反应瓶中，加入400ml乙酸乙酯和300ml水，搅拌溶清，滴加5％氨水调pH8～9，搅拌10min，分液，水相用200ml乙酸乙酯反萃。喜⒂谢，300ml饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，抽滤，滤液减蒸至干得到伏诺拉生27.8g，收率80.6％，纯度99.5％。产物的质谱图如图1所示(其中，M?NH?CH3＝315)，液相图谱如图所示。[0048] 实施例2：[0049] 1)将5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸乙酯45.3g、氢氧化锂4.1g、乙醇100g和水100g投入500ml反应瓶中，65～70℃反应3h，用3N盐酸调pH至3～4，降至5～10℃，保温析晶1～1.5h，过滤，水洗，烘干得5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸38.5g，收率92.5％。[0050] 2)将甲胺盐酸盐6.9g、5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)?1H?吡咯?3?甲酸51.9g、丁基硅烷44.1g、醋酸镁1.4g投入500ml反应瓶中，加入400ml甲苯，加热回流反应10h，然后降温至0～5℃，析晶1.5h，抽滤，滤饼加入1000ml反应瓶中，加入400ml乙酸乙酯和300ml水，搅拌溶清，滴加5％碳酸氢钠调pH8～9，搅拌10min，分液，水相用200ml乙酸乙酯反萃。喜⒂谢，300ml饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，抽滤，滤液减蒸至干得到伏诺拉生29.0g，收率82.3％，纯度99.6％。

专利地区：山东

专利申请日期：2022-12-30

专利公开日期：2024-11-29

专利公告号：CN116003383B