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专利名称：一种氯化钾缓释片及其制备方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202310053096.7

专利申请（专利权）人：天津力生制药股份有限公司
权利人地址：天津市西青区开发区赛达北一道16号

专利发明（设计）人：周世旺,李雪,陈志浩,李闻慧

专利摘要：本发明提供了一种氯化钾缓释片及其制备方法。该缓释片原辅料为氯化钾、山嵛酸甘油酯、二氧化硅、硬脂酸镁。涉及主要工艺为原料粉碎、热熔湿法制粒、整粒、加硬脂酸镁和二氧化硅混合、压片。本发明所得的氯化钾缓释片可实现平稳释放，安全性高，与国外上市参比制剂体内生物等效。且处方与工艺简单，便于工业化大规模生产。

主权利要求：
1.一种氯化钾缓释片的制备方法，其特征在于，步骤如下：（1）原料粉碎：将氯化钾使用0.6mm筛板粉碎，得粉碎后的氯化钾；
（2）热熔湿法制粒：将氯化钾与山嵛酸甘油酯加入热熔湿法制粒机中，开启搅拌剪切，混合升温至山嵛酸甘油酯熔点温度65℃，开始制粒，制粒5min后出料，得颗粒；
（3）整粒：将步骤（2）的颗粒先使用10*10mm方孔筛网，转速500rpm整：，再用1.5mm筛网整粒，得整：蟾煽帕＃
（4）混合：将步骤（3）的颗粒与二氧化硅，硬脂酸镁混合3min，得合格颗粒；
（5）压片：将步骤（4）的颗粒压片，硬度5kg，即得氯化钾缓释片；所述氯化钾缓释片组成：氯化钾73%，山嵛酸甘油酯25%，硬脂酸镁1%，二氧化硅1%。 说明书 : 一种氯化钾缓释片及其制备方法技术领域[0001] 本发明属于制药技术领域，涉及一种氯化钾缓释片及其制备方法。背景技术[0002] 低钾血症患者主要表现为乏力、肌无力、腹胀、心律失常等。症状轻时患者可能无症状，重型患者症状严重，甚至危及生命。而氯化钾作为临床上常用的补钾药品，在体内快速释放时会引起强烈的胃肠道反应，患者的顺应性大大降低。故而提供缓慢释放的氯化钾缓释片尤为必要。[0003] 经查专利CN105769905A中公开显示氯化钾缓释片组成为氯化钾、固体脂质材料、填充剂、粘合剂和润滑剂，处方中辅料种类过多且复杂，不利于成本控制。专利CN111228231A中处方简单但是需要包衣工序且使用热熔挤出制备工艺，该工艺设备成本高且产能有限。本文所发明的氯化钾缓释片仅由氯化钾、山嵛酸甘油酯、二氧化硅以及硬脂酸镁组成，处方简单。经由热熔湿法制：笱蛊，所用设备价格可观，关键工艺产能可达1吨/小时，操作顺应性强，有利于后续商业化生产。所得产品可实现缓慢平稳释放且与国外上市的参比制剂生物等效。发明内容[0004] 本发明的目的在于克服现有处方及工艺的缺点与不足，降低生产的材料成本和时间成本，提供了一种氯化钾缓释片及其制备方法。[0005] 为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案:[0006] 组成：[0007] 氯化钾67%?80%[0008] 山嵛酸甘油酯18%?30%[0009] 硬脂酸镁0.5%?1.5%[0010] 二氧化硅0.5%?1.5%[0011] 步骤：[0012] （1）原料粉碎：将氯化钾粉碎，筛板孔径：0.3?1.5mm，得到粉碎后的氯化钾[0013] （2）热熔湿法制粒：将氯化钾与山嵛酸甘油酯加入热熔湿法制粒机中混合升温至65℃，开始制粒，结束后出料，得颗粒；[0014] （3）整粒：将步骤（2）所得颗粒整粒，得整：罂帕＃籟0015] （4）混合：将步骤（3）所得整：罂帕Ｓ攵氧化硅、硬脂酸镁混合，得合格颗粒；[0016] （5）压片：将步骤（4）所得颗粒压片，即得氯化钾缓释片。[0017] 其中步骤（2）中制粒时间为3?6min；步骤（5）中压片硬度为4?8kg。[0018] 本发明进一步公开了氯化钾缓释片在实现氯化钾缓慢平稳释放方面的应用。实验结果显示：本发明中提及的处方工艺制备的氯化钾缓释片处方工艺简单可行，所得氯化钾缓释片释放平稳（释放度结果显示1h：32?44%；2h：42?58%；4h：56?75%；8h：80?94%），安全性高，所得产品与国外上市参比制剂生物等效（人体实验结果表明Rmax(mg/h)的90%置信区间(%)为(94.78,110.62)，Ae0?24h(mg)的90%置信区间(%)为(100.16,115.92)，符合等效标准80?125%）。[0019] 本发明主要解决了现有文献报道的氯化钾缓释片处方及制备工艺复杂、产能较低的问题，重点考察了处方中山嵛酸甘油酯用量占比，当山嵛酸甘油酯占比低时起不到缓慢释放氯化钾的作用，当山嵛酸甘油酯占比过高时缓释作用太强，在8小时达不到完全释放就被排出体外，起不到补钾的预期效果。主要的难点在于在简化处方组成的同时生产工艺亦简单可行，降低成本，处方在得到简化的同时制备工艺基本等同于普通的制粒压片，较热熔挤出更容易进行产效的提高。经此处方工艺制备的氯化钾缓释片与市售参比制剂在人体实验时生物等效。[0020] 本发明的对比专利：[0021][0022] 结论：本发明所述的氯化钾缓释片的处方与工艺经对比，在处方组成简单的同时工艺亦简单可行，制备的样品与市售参比制剂进行人体实验显示生物等效。[0023] 本发明公开的氯化钾缓释片及其制备方法与现有技术相比所具有的积极效果在于：[0024] （1）处方组成简单，有利于生产成本控制；[0025] （2）工艺简单，有利于放大提高产效，关键工艺产能可达1吨/小时；[0026] （3）已进行生物等效性实验，与市售参比制剂生物等效。附图说明[0027] 图1各实施例样品与参比制剂溶出曲线对比图；[0028] 图2工艺流程图。具体实施方式[0029] 下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原辅料及试剂均有市售。[0030] 实施例1[0031] 处方组成：[0032][0033] 制备方法：批量100000片[0034] （1）原料粉碎：将氯化钾使用0.6mm筛板粉碎，得粉碎后的氯化钾；[0035] （2）热熔湿法制粒：将氯化钾与山嵛酸甘油酯加入热熔湿法制粒机中，开启搅拌剪切，混合升温至山嵛酸甘油酯熔点温度附近（65℃），开始制粒，制粒5min后出料，得颗粒。[0036] （3）整粒：将步骤（2）的颗粒先使用10*10mm方孔筛网，转速500rpm整：，再用1.5mm筛网整粒，得整：蟾煽帕。[0037] （4）混合：将步骤（3）的颗粒与二氧化硅，硬脂酸镁混合3min，得合格颗粒。[0038] （5）压片：将步骤（4）的颗粒压片，硬度5kg，即得氯化钾缓释片。[0039] 实施例2[0040] 处方组成：[0041][0042] 制备方法：批量3000片[0043] （1）原料粉碎：将氯化钾使用0.4mm筛板粉碎，得粉碎后的氯化钾；[0044] （2）热熔湿法制粒：将氯化钾与山嵛酸甘油酯加入热熔湿法制粒机中，开启搅拌剪切，混合升温至山嵛酸甘油酯熔点温度附近（65℃），开始制粒，制粒4min后出料，得颗粒。[0045] （3）整粒：将步骤（2）的颗粒先使用10*10mm方孔筛网，转速500rpm整：，再用1.5mm筛网整粒，得整：蟾煽帕。[0046] （4）混合：将步骤（3）的颗粒与二氧化硅，硬脂酸镁混合3min，得合格颗粒。[0047] （5）压片：将步骤（4）的颗粒压片，硬度7kg，即得氯化钾缓释片。[0048] 实施例3[0049] 处方组成：[0050][0051] 制备方法：批量3000片[0052] （1）原料粉碎：将氯化钾使用0.6mm筛板粉碎，得粉碎后的氯化钾；[0053] （2）热熔湿法制粒：将氯化钾与山嵛酸甘油酯加入热熔湿法制粒机中，开启搅拌剪切，混合升温至山嵛酸甘油酯熔点温度附近（65℃），开始制粒，制粒3min后出料，得湿颗粒。[0054] （3）湿整粒：将步骤（2）的颗粒使用10*10mm方孔筛网整粒，转速500rpm，再用1.5mm筛网整粒，得整：蟾煽帕。[0055] （4）混合：将步骤（3）的颗粒与二氧化硅，硬脂酸镁转移至混合机中混合3min，得合格颗粒。[0056] （5）压片：将步骤（4）的颗粒压片，硬度4kg，即得氯化钾缓释片。[0057] 实施例4[0058] 处方组成：[0059][0060] 制备方法：批量3000片[0061] （1）原料粉碎：将氯化钾使用0.6mm筛板粉碎，得粉碎后的氯化钾；[0062] （2）热熔湿法制粒：将氯化钾与山嵛酸甘油酯加入热熔湿法制粒机中，开启搅拌剪切，混合升温至山嵛酸甘油酯熔点温度附近（65℃），开始制粒，制粒4min后出料，得湿颗粒。[0063] （3）湿整粒：将步骤（2）的颗粒使用10*10mm方孔筛网整粒，转速500rpm，再用1.5mm筛网整粒，得整：蟾煽帕。[0064] （4）混合：将步骤（3）的颗粒与二氧化硅，硬脂酸镁转移至混合机中混合3min，得合格颗粒。[0065] （5）压片：将步骤（4）的颗粒压片，硬度8kg，即得氯化钾缓释片。[0066] 对比例1[0067] 处方组成：[0068][0069] 制备方法：批量3000片[0070] （1）原料粉碎：将氯化钾使用1.2mm筛板粉碎，得粉碎后的氯化钾；[0071] （2）热熔湿法制粒：将氯化钾与山嵛酸甘油酯加入热熔湿法制粒机中，开启搅拌剪切，混合升温至山嵛酸甘油酯熔点温度附近（65℃），开始制粒，制粒6min后出料，得湿颗粒。[0072] （3）湿整粒：将步骤（2）的颗粒使用10*10mm方孔筛网整粒，转速500rpm，再用1.5mm筛网整粒，得整：蟾煽帕。[0073] （4）混合：将步骤（3）的颗粒与二氧化硅，硬脂酸镁转移至混合机中混合3min，得合格颗粒。[0074] （5）压片：将步骤（4）的颗粒压片，硬度5kg，即得氯化钾缓释片。[0075] 对比例2[0076] 处方组成：[0077][0078] 制备方法：批量3000片[0079] （1）原料粉碎：将氯化钾使用1.2mm筛板粉碎，得粉碎后的氯化钾；[0080] （2）热熔湿法制粒：将氯化钾与山嵛酸甘油酯加入热熔湿法制粒机中，开启搅拌剪切，混合升温至山嵛酸甘油酯熔点温度附近（65℃），开始制粒，制粒6min后出料，得湿颗粒。[0081] （3）湿整粒：将步骤（2）的颗粒使用10*10mm方孔筛网整粒，转速500rpm，再用1.5mm筛网整粒，得整：蟾煽帕。[0082] （4）混合：将步骤（3）的颗粒与二氧化硅，硬脂酸镁转移至混合机中混合3min，得合格颗粒。[0083] （5）压片：将步骤（4）的颗粒压片，硬度5kg，即得氯化钾缓释片。[0084] 溶出度测定[0085] 照溶出度与释放度测定法（中国药典2020年版四部通则0931第二法）测定。[0086] 溶出条件 以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在1小时、2小时、4小时和8小时时分别取溶出液8ml，滤过，并及时补充相同温度、相同体积的溶出介质。配制相应供试品溶液以及对照品溶液并精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入离子色谱仪，记录色谱图。按外标法计算每片的溶出量。按照中国药典每片在1小时、2小时、4小时和8小时时的溶出量应分别为标示量的25% 45%、39% 59%、55% 75%和75%以上。国家公布的参比~ ~ ~制剂（FDA上市的氯化钾缓释片Klor?Con）的溶出度为：1h：35%，2h：49%，4h：68%，8h：89%。各实施例、对比例与参比制剂溶出统计结果见表1。[0087] 表1 各实施例、对比例与参比制剂溶出结果统计[0088][0089] 结论：随着山嵛酸甘油酯用量的增加对氯化钾的缓释效果增强。所以当山嵛酸甘油酯过低时基本上已经没有缓释效用，当山嵛酸甘油酯用量过高时释放不完全就被排出体外，达不到预期的补钾效果。通过以上结果与参比制剂对比最优比例为山嵛酸甘油酯占比为25%，并以此样品进行生物等效性实验。当低于18%或者高于30%时均不可取。[0090] 生物等效性实验 将实施例1与国外上市参比制剂按照FDA临床实验指导原则进行双交叉双周期空腹给药，检测尿钾排量Ae与最大排泄速率Rmax，结果见表2。[0091] 表2 各指标（Ae0?24h、Rmax）T/R比值的90%置信区间结果[0092][0093] 结论：自制制剂与参比制剂实验对比结果显示符合等效标准，即自制制剂与市售参比制剂在人体内生物等效。[0094] 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以权利要求为准。

专利地区：天津

专利申请日期：2023-02-03

专利公开日期：2024-11-29

专利公告号：CN116270512B