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专利名称：一种氟伏沙明的制备方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202310487806.7

专利申请（专利权）人：珠海保税区丽珠合成制药有限公司
权利人地址：广东省珠海市香洲区珠海保税区联峰路22号

专利发明（设计）人：苏以强,施步席,陈建涛,陈鹏,王涛,汪华,梁兆德

专利摘要：本发明涉及药物化学合成领域，具体为一种氟伏沙明的制备方法。该制备方法，将胺保护基化合物与2?氯乙基胺反应后，加入5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟进行反应得到生成物；生成物与水合肼反应，得到氟伏沙明。该制备方法未使用含磷试剂，降低了后期处理成本，减少环境污染；避免使用钠氢试剂，降低了反应的安全风险；无2?氯乙基胺盐酸盐与氟伏沙明发生的取代反应，提高了反应收率，能得到纯度更高的中间体，更适合工艺生产放大。

主权利要求：
1.一种氟伏沙明的制备方法，其特征在于，胺保护基化合物与2?氯乙基胺反应后，加入
5?甲氧基?1?（4?三氟甲基苯基）戊酮肟进行反应得到生成物；生成物与水合肼反应，得到氟伏沙明；
所述胺保护基化合物为苯甲酸、邻苯二甲酸、苯甲基氯、苯磺酰氯、氯甲酸苯甲基酯和芴甲氧羰酰氯中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的氟伏沙明的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将包含乙腈、2?氯乙烷胺盐酸盐、胺保护基化合物以及碱性物质的混合液进行加热反应和纯化，保护2?氯乙基胺；
S2：在S1的产物中加入5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基）戊酮肟、氢氧化钠、无水乙醇进行加热反应，反应完成后，纯化得到生成物；
S3：将无水乙醇、S2的生成物与水合肼混合加热进行反应，反应结束后，经过纯化得到氟伏沙明。
3.根据权利要求2所述的氟伏沙明的制备方法，其特征在于，所述胺保护基化合物与2?氯乙烷胺盐酸盐的投料摩尔比为1:2 1:1。
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4.根据权利要求1所述的氟伏沙明的制备方法，其特征在于，所述胺保护基化合物为苯甲酸。
5.根据权利要求1所述的氟伏沙明的制备方法，其特征在于，所述5?甲氧基?1?（4?三氟甲基苯基）戊酮肟的制备方法为：步骤1：在?10 10℃的温度下，用氮气或惰性气体保护，向(4?甲氧基丁基)氯化镁的四~氢呋喃溶液中加入对三氟甲基苯腈的四氢呋喃溶液，反应完毕后，依次进行淬灭反应和纯化得到5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮；
步骤2：乙醇、盐酸羟胺、氢氧化钠和5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮混合进行加热反应，然后纯化，得到5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基）戊酮肟。
6.根据权利要求5所述的氟伏沙明的制备方法，其特征在于，所述(4?甲氧基丁基)氯化镁和对三氟甲基苯腈的投料摩尔比为3:1 1:1。
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7.根据权利要求5所述的氟伏沙明的制备方法，其特征在于，所述5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:2 1:1。
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8.根据权利要求5所述的氟伏沙明的制备方法，其特征在于，所述(4?甲氧基丁基)氯化镁的四氢呋喃溶液的制备方法为：在氮气保护下，将四氢呋喃、活化的镁屑、碘单质和1,2?二溴乙烷搅拌并升温至回流，在回流状态下，滴加1?氯?4?甲氧基丁烷的四氢呋喃溶液，引发反应后，继续搅拌至镁屑消失，得到(4?甲氧基丁基)氯化镁的四氢呋喃溶液。
9.根据权利要求8所述的氟伏沙明的制备方法，其特征在于，所述镁屑和1?氯?4?甲氧基丁烷的投料摩尔比为1.5:1 1:1。
~ 说明书 : 一种氟伏沙明的制备方法技术领域[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，具体为一种氟伏沙明的制备方法。背景技术[0002] 氟伏沙明，英文名为fluvoxamine，化学名称：(E)?5?甲氧基?4?三氟甲基苯戊酮氧?2?氨乙酰基肟，是合成马来酸氟伏沙明的重要中间体，具有抗抑郁作用，可抑制脑神经细胞对5?羟色胺(5?HT)的再摄。挥跋烊ゼ咨錾舷偎(NA)的再摄取。其优点在于既无兴奋、镇静作用，又无抗胆碱、抗组胺作用，同时也不影响单胺氧化酶(MAO)活性，对心血管系统无影响，不引起直立性低血压。[0003] 公开号为CN101654419A的中国专利公开了一种马来酸氟伏沙明的制备方法，该方法以对三氟甲基苯甲酸为原料，先在酰胺化体系中合成N?甲基?N?甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺(Weinreb酰胺)，再与4?甲氧基丁基卤化镁反应制备出5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮，进而制备马来酸氟伏沙明。该方法见路线I。[0004][0005] 该路线I在第一步羧酸的酰胺化过程中，使用的酰胺化试剂是含磷试剂P(NMeOMe)3或NBS/PPh3/NH(OMe)Me，其后期处理成本较高，对环境污染较大，同时该步反应需要在氮气保护下进行，增加了反应的操作难度。最后一步以钠氢为碱，危险性较高，导致在工业化过程中存在较大安全隐患，且该反应的2?氯乙基胺盐酸盐会和目标产物氟伏沙明发生取代，生成大量化合物I和II，从而导致反应收率只有40％。[0006][0007] 而其他一些文献报道了路线II所示的氟伏沙明的制备方法，该方法以对三氟甲基苯腈为原料，与格氏试剂反应生成5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮，巧妙的避开了使用含磷试剂，但是，该路线并未避开使用2?氯乙基胺盐酸盐，且其反应收率未得到提高，仅为30％左右。[0008]发明内容[0009] 为了克服上述现有技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种收率高的氟伏沙明的制备方法。[0010] 为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种氟伏沙明的制备方法，包括以下步骤：[0011] 胺保护基化合物与2?氯乙基胺反应后，加入5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟进行反应得到生成物；生成物与水合肼反应，得到氟伏沙明。[0012] 本发明的有益效果在于：本发明通过使用格氏试剂制备5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟，然后使用胺保护基化合物保护2?氯乙基胺的胺基后与5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟反应制备氟伏沙明。[0013] 本发明的氟伏沙明的制备方法操作简便，具有节约工时与能耗，原材料廉价易得等优点。该路线成功未使用含磷试剂，降低了后期处理成本，减少环境污染；避免使用钠氢试剂，降低了反应的安全风险；无2?氯乙基胺盐酸盐与氟伏沙明发生的取代反应，提高了反应收率，能得到纯度更高的中间体，更适合工艺生产放大。具体实施方式[0014] 为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式予以说明。[0015] 本发明最关键的构思在于：通过使用格氏试剂制备5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟，然后使用胺保护基化合物保护2?氯乙基胺的胺基后与5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟反应制备氟伏沙明。[0016] 本发明的一种氟伏沙明的制备方法，包括以下步骤：[0017] 胺保护基化合物与2?氯乙基胺反应后，加入5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟进行反应得到生成物；生成物与水合肼反应，得到氟伏沙明。[0018] 从上述描述可知，本发明的有益效果在于：本发明的制备方法操作简便，具有节约工时与能耗，原材料廉价易得等优点。其制备路线为：通过使用格氏试剂制备5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟，然后使用胺保护基化合物保护2?氯乙基胺的胺基后与5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟反应制备氟伏沙明。该路线避免使用钠氢试剂，降低了反应的安全风险；未使用含磷试剂，降低了后期处理成本，减少环境污染；在制备时2?氯乙基胺盐酸盐不与产物氟伏沙明接触，避免了两者发生取代反应，提高了反应收率，由此能得到纯度更高的中间体，更适合工艺生产放大。[0019] 进一步地，包括以下步骤：[0020] S1：将包含乙腈、2?氯乙烷胺盐酸盐、胺保护基化合物，以及碱性物质的混合液依次进行加热反应和纯化，保护2?氯乙基胺；[0021] S2：在S1的产物中加入5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟和氢氧化钠溶液于无水乙醇中加热反应，反应完成后，纯化得到生成物；[0022] S3：将无水乙醇、S2的生成物与水合肼混合加热进行反应，反应结束后，依次经过纯化后得到氟伏沙明。[0023] 进一步地，包括以下步骤：[0024] S1：将乙腈、2?氯乙烷胺盐酸盐、胺保护基化合物，以及氢氧化钠、碳酸钠、二乙胺和三乙胺四种中任意一种的混合液依次进行加热回流、萃取、旋蒸、洗涤和干燥，保护2?氯乙基胺；[0025] S2：在S1干燥后的产物中加入5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟和氢氧化钠溶液于无水乙醇中加热反应，反应完成后，依次进行萃取、洗涤和干燥后，得到生成物；[0026] S3：将无水乙醇、S2的生成物与水合肼混合加热进行反应，反应结束后，依次经过抽滤、浓缩、重结晶和干燥后得到氟伏沙明。[0027] 进一步地，胺保护基化合物与2?氯乙烷胺盐酸盐的投料摩尔比为1:2～1:1。[0028] 从上述描述可知，2?氯乙烷胺盐酸盐过量使得胺保护基化合物反应完全。[0029] 进一步地，胺保护基化合物为苯甲酸、邻苯二甲酸、苯甲基氯、苯磺酰氯、氯甲酸苯甲基酯和芴甲氧羰酰氯中的任意一种。[0030] 从上述描述可知，使用上述物质作为胺保护基化合物与2?氯乙烷胺盐酸盐反应得到的产物能够与5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟取代反应，且不与氟伏沙明进行反应；取代反应得到的产物可去脱保护，得到氟伏沙明。[0031] 进一步地，胺保护基化合物为苯甲酸。[0032] 从上述描述可知，通过胺保护基化合物的筛。⑾值毖∮帽郊姿嶙魑繁；せ氖焙，在下一步碱性反应条件下中间体更稳定，且采用水合肼脱保护的选择性好，去脱保护条件温和，反应收率可达90％以上。[0033] 进一步地，5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟的制备方法为：[0034] 步骤1：在?10～10℃的温度下，用氮气或惰性气体保护，向(4?甲氧基丁基)氯化镁的四氢呋喃溶液中加入对三氟甲基苯腈的四氢呋喃溶液，反应完毕后，依次进行淬灭反应和纯化得到5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮；[0035] 步骤2：乙醇、盐酸羟胺、氢氧化钠和5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮混合进行加热反应，然后纯化得到5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟。[0036] 进一步地，5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟的制备方法为：[0037] 步骤1：在?10～10℃的温度下，用氮气或惰性气体保护，向(4?甲氧基丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液中滴加对三氟甲基苯腈的无水四氢呋喃溶液，反应完毕后，用盐酸淬灭反应，静置分层；然后依次进行萃取、重结晶和干燥得到5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮；[0038] 步骤2：乙醇、盐酸羟胺、氢氧化钠和5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮混合进行加热回流，然后依次进行萃取、浓缩、重结晶和干燥，得到5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟。[0039] 进一步地，(4?甲氧基丁基)氯化镁和对三氟甲基苯腈的投料摩尔比为3:1～1:1。[0040] 从上述描述可知，(4?甲氧基丁基)氯化镁过量使得三氟甲基苯腈反应完全。[0041] 进一步地，5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:2～1:1。[0042] 从上述描述可知，盐酸羟胺过量使得5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮反应完全。[0043] 进一步地，(4?甲氧基丁基)氯化镁的四氢呋喃溶液的制备方法为：在氮气保护下，将四氢呋喃、活化的镁屑、碘单质和1,2?二溴乙烷搅拌并升温至回流，在回流状态下，滴加1?氯?4?甲氧基丁烷的四氢呋喃溶液，引发反应后，继续搅拌至镁屑消失，得到(4?甲氧基丁基)氯化镁的四氢呋喃溶液。[0044] 进一步地，(4?甲氧基丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液的制备方法为：在氮气保护下，将无水四氢呋喃、活化的镁屑、碘单质和1,2?二溴乙烷搅拌并升温至回流，在回流状态下，滴加1?氯?4?甲氧基丁烷的无水四氢呋喃溶液，引发反应后，继续搅拌至镁屑消失，得到(4?甲氧基丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液。[0045] 进一步地，镁屑和1?氯?4?甲氧基丁烷的投料摩尔比为1.5:1～1:1。[0046] 优选镁屑过量使得1?氯?4?甲氧基丁烷反应完全。[0047] 进一步地，5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟与S1干燥后的产物的投料摩尔比为1:1～1:1.5。[0048] 本发明的实施例一为：本发明的一种氟伏沙明的制备方法，包括以下步骤(反应路线见路线III)：[0049][0050] (1)：在氮气保护下，向反应瓶中加入无水四氢呋喃(20mL)、活化的镁屑(2.31g，96mmoL)、碘单质(0.005g)、1,2?二溴乙烷(0.5mL)，开启搅拌，升温至回流，在回流状态(80?90℃)下，滴加1?氯?4?甲氧基丁烷(9.76g，80mmoL)的无水四氢呋喃溶液，引发反应后，继续搅拌至镁屑基本消失，停止加热，得到(4?甲氧基丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液。[0051] (2)：在0℃下，用氮气保护，向上述(4?甲氧基丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液中滴加对三氟甲基苯腈(6.84g，40mmoL)的无水四氢呋喃溶液，继续反应，用TLC(薄层色谱)板检测反应，待对三氟甲基苯腈基本反应完全后，滴加1mol/L盐酸，反应完毕静置分层；加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL×3)进行萃取反应，取有机相旋蒸浓缩，剩余物用正己烷重结晶，在干燥箱中干燥得到白色固体5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮9.17g(该步收率为88.2％)。[0052] (3)：向反应瓶中加入白色固体5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮(9.17g，35.28mmoL)、盐酸羟胺(3.65g，52.92mmol)，35％vol乙醇(23mL)，低温下分批次加入氢氧化钠(2.83g，70.56mmoL)，搅拌并加热回流进行反应；待反应结束后，加入稀盐酸，用二氯甲烷(30mL×2)萃。笥梦匏蛩崮聘稍，旋蒸浓缩，剩余物用正己烷重结晶，干燥，得无色固体5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟9.22g(该步收率为95％)。[0053] (4)：向反应瓶中加入乙腈(80mL)和苯甲酸(4.27g，35mmoL)，搅拌下加入2?氯乙烷胺盐酸盐(4.43g，38.5mmoL)和氢氧化钠(1.54g，38.5mmoL)，加热至50℃待反应完全后，向体系中加入水(35mL)，用二氯甲烷(40mL×2，即每次加入40mL的二氯甲烷，共加入80mL)萃取、再用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，剩余物用正己烷洗涤，得到白色N?(2?氯乙基)苯甲酰胺6.13g(该步收率为96％)。[0054] (5)：向反应瓶中加入5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟(9.22g，33.52mmoL)、N?(2?氯乙基)苯甲酰胺(6.13g，33.52mmoL)、氢氧化钠(1.34g，33.52mmoL)和无水乙醇(90mL)，加热并用TLC板检测反应，待反应完全后，向体系中加入水(60mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取之后用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，剩余物用异丙醚洗涤，干燥箱干燥得到N?(2?(((5?甲氧基?1?(4?(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)乙基)苯甲酰胺13.02g(该步收率为92％)。[0055] (5)：向反应瓶中加入N?(2?(((5?甲氧基?1?(4?(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)乙基)苯甲酰胺(13.02g，30.84mmoL)、水合肼(2.32g，46.26mmoL)、乙醇(100mL)，加热待反应完全后，抽滤除去白色固体，将滤液浓缩，并用异丙醚重结晶，干燥箱干燥得到目标产物氟伏沙明9.22g(该步收率为94％)。[0056] 本发明的实施例二为：[0057] 实施例二与实施例一的区别仅在于：[0058] (2)：在冰浴下，用氮气保护，向上述(4?甲氧基丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液中滴加对三氟甲基苯腈(10.26g，60mmoL)的无水四氢呋喃溶液，继续反应，用TLC板检测反应，待对三氟甲基苯腈基本反应完全后，滴加1mol/L盐酸，反应完毕静置分层；加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL×3)进行萃取反应，取有机相旋蒸浓缩，剩余物用正己烷重结晶，在干燥箱中干燥得到白色固体5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮9.52g(该步收率为61％)。[0059] 本发明的实施例三为：[0060] 实施例三与实施例一的区别仅在于：[0061] (3)：向反应瓶中加入白色固体5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮(9.17g，35.28mmoL)、盐酸羟胺(3.65g，52.92mmol)，35％乙醇(23mL)，低温下分批次加入氢氧化钠(1.88g，47.04mmoL)，搅拌并加热回流进行反应；待反应结束后，加入稀盐酸，用二氯甲烷(30mL×2)萃。笥梦匏蛩崮聘稍，旋蒸浓缩，剩余物用正己烷重结晶，干燥，得无色固体5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟5.73g(该步收率为59％)。[0062] 本发明的实施例四为：[0063] 实施例四与实施例一的区别仅在于：[0064] (5)：向反应瓶中加入5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟(5.73g，20.82mmoL)、N?(2?氯乙基)苯甲酰胺(3.81g，20.82mmoL)、碳酸钠(2.21g，20.82mmoL)和无水乙醇(90mL)，加热并用TLC板检测反应，待反应完全后，向体系中加入水(60mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取之后用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，剩余物用异丙醚洗涤，干燥箱干燥得到N?(2?(((5?甲氧基?1?(4?(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)乙基)苯甲酰胺7.47g(该步收率为85％)。[0065] 本发明的实施例五为：[0066] 实施例五与实施例四的区别仅在于：将碳酸钠替换为等摩尔的三乙胺，干燥得到N?(2?(((5?甲氧基?1?(4?(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)乙基)苯甲酰胺6.24g(该步收率为71％)。[0067] 本发明的实施例六为：[0068] 实施例六与实施例四的区别仅在于：将碳酸钠替换为等摩尔的二乙胺，干燥得到N?(2?(((5?甲氧基?1?(4?(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)乙基)苯甲酰胺7.03g(该步收率为80％)。[0069] 本发明的实施例七为：[0070] 实施例七与实施例一的区别仅在于：(4?甲氧基丁基)氯化镁和对三氟甲基苯腈的投料摩尔比为1:1。5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:2。镁屑和1?氯?4?甲氧基丁烷的投料摩尔比为1.5:1。胺保护基化合物与2?氯乙烷胺盐酸盐的投料摩尔比为1:2。5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟与S1干燥后的产物的投料摩尔比为1:1.5。[0071] 本发明的实施例八为：[0072] 实施例八与实施例一的区别仅在于：(4?甲氧基丁基)氯化镁和对三氟甲基苯腈的投料摩尔比为3:1。5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:1。镁屑和1?氯?4?甲氧基丁烷的投料摩尔比为1:1。胺保护基化合物与2?氯乙烷胺盐酸盐的投料摩尔比为1:1。[0073] 本发明的对比例一为：路线II的生产方法[0074] 向反应瓶中，加入5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟(9.22g，[0075] 33.52mmoL)，搅拌下加入2?氯乙烷胺盐酸盐(4.63g，40.22mmoL)、氢氧化钠(1.61g，40.22mmoL)。加热待反应完全后，向体系中加入水(35mL)，用二氯甲烷(40mL×2)萃取、之后用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，剩余物用正己烷洗涤，得到目标产物氟伏沙明4.26g(该步收率为40％)。[0076] 综上，将实施例一与实施例四～六对比可知，S5中反应在强碱下反应收率较高，碳酸钠、三乙胺和二乙胺的碱性小于氢氧化钠，故率显著比使用氢氧化钠低。[0077] 将实施例一与对比例一对比可知，本申请的目标产物收率达94％，远高于路线II的生产方法。使用胺保护基化合物保护2?氯乙基胺的胺基后与5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟反应制备氟伏沙明，可避免2?氯乙基胺盐酸盐与氟伏沙明发生的取代反应，有效提高反应收率。[0078] 将实施例一的苯甲酸替换成等摩尔的邻苯二甲酸、苯甲基氯、苯磺酰氯、氯甲酸苯甲基酯和芴甲氧羰酰氯中的任意一种，计算目标产物氟伏沙明的收率，计算结果见表1。[0079] 表1[0080][0081][0082] 由表1可知，当选用苯甲酸作为胺保护基的时候，在下一步碱性反应条件下中间体更稳定，且采用水合肼脱保护的选择性好，去脱保护条件温和，反应收率可达90％以上。[0083] 综上所述，本发明提供的氟伏沙明的制备方法通过使用格氏试剂制备5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟，然后使用胺保护基化合物保护2?氯乙基胺的胺基后与5?甲氧基?1?(4?三氟甲基苯基)戊酮肟反应制备氟伏沙明。[0084] 本发明的制备路线操作简便，具有节约工时与能耗，原材料廉价易得等优点。该路线成功未使用含磷试剂，降低了后期处理成本，减少环境污染；避免使用钠氢试剂，降低了反应的安全风险；无2?氯乙基胺盐酸盐与氟伏沙明发生的取代反应，提高了反应收率，能得到纯度更高的中间体，更适合工艺生产放大。[0085] 以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

专利地区：广东

专利申请日期：2023-05-04

专利公开日期：2024-11-29

专利公告号：CN116574030B