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专利名称：一种制备白首乌二苯酮的方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202410393353.6

专利申请（专利权）人：贵州省天然产物研究中心
权利人地址：贵州省贵阳市高新区沙文生态开云优惠体育网页版入口产业园白金大道3491号

专利发明（设计）人：黄烈军,郝小江,扈谦,蹇军友

专利摘要：本发明属于化工及医药领域，具体来说涉及白首乌二苯酮生产工艺的中间体及白首乌二苯酮的制备方法，该路线以市售2,5?二甲氧基苯甲酸为原料，金属锂(LiX)的作用下，通过CH3I在苯环羧基的邻位定位引入甲基得到3,6?二甲氧基?2?甲基苯甲酸M1；然后利用(COCl)2或SOCl2酰化，得到3,6?二甲氧基?2?甲基?苯甲酸酰氯(M2)，中间体M2与丹皮酚在碱性条件下(4?二甲氨基吡啶作为催化剂、三乙胺为缚酸剂)形成酯(M3)，然后在金属钪(ScX)盐催化剂的作用下经Fries重排得到中间体(M4)，最后脱掉甲基保护基，得到目标产物(白首乌二苯酮)。目前尚未有白首乌二苯酮的合成报道，本发明将为相关药物的研发提供新的选择。

主权利要求：
1.一种白首乌二苯酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.以2,5?二甲氧基苯甲酸为原料，金属锂催化剂的作用下、通过CH3I在苯环羰基的邻位定位引入甲基，得到2?甲基?3,6?二甲氧基?苯甲酸,即中间体M1；
S2.中间体M1利用C2O2Cl2或SO2Cl2酰化，得到2?甲基?3,6?二甲氧基?苯甲酰氯，即中间体M2；
S3.中间体M2与丹皮酚在4?二甲氨基吡啶作为催化剂，三乙胺作为缚酸剂的条件下形成酯，得中间体M3，结构式为：S4.中间体M3在三氟甲磺酸钪催化剂的作用下重排得到中间体M4，结构式为：S5.中间体M4脱掉甲基保护基，得到目标产物白首乌二苯酮。
2.根据权利要求1所述的一种白首乌二苯酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S1具体包括以下步骤：将四甲基哌啶加入无水THF中，将反应体系冷却至0?4℃，搅拌下滴加n?BuLi,并将反应液在维持该温度搅拌10?60min，向得到的黄色悬浮液中加入2，5?二甲氧基苯甲酸的THF溶液并将反应液在0?4℃搅拌1?3h，将碘甲烷缓慢滴加到反应混合物中淬灭苯基锂；向反应体系中加入NaOH，得到的混合物用异丙醚萃。嘤肏Cl酸化至pH＝5以下，并用二氯甲烷萃。缓喜⒍氯甲烷萃取液，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，真空中浓缩后干燥，得到中间体M1。
3.根据权利要求2所述的一种白首乌二苯酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S2具体包括以下步骤：将步骤S1得到的中间体M1和草酰氯加入到用无水二氯甲烷溶解的中间体M1中，向反应体系中加入无水N,N?二甲基甲酰胺1滴，将反应液在常温下搅拌1?2h并浓缩，得到的中间体M2混合物直接用于下一步反应。
4.根据权利要求3所述的一种白首乌二苯酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S3包括以下具体步骤：将步骤S2所得混合物溶解于无水二氯甲烷中，向反应混合物中加入丹皮酚、4?二甲氨基吡啶和三乙胺；将反应液在常温下搅拌1?3h，向反应液中加入饱和柠檬酸溶液振摇后，分出有机层；有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩；通过硅胶柱色谱法得到中间体M3。
5.根据权利要求4所述的一种白首乌二苯酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S4包括以下具体步骤：取中间体M3溶解于1,2?二氯乙烷中，加入三氟甲磺酸钪升温至75?85℃反应5?15h；反应体系浓缩后，通过硅胶柱色谱法得到化合物M4。
6.根据权利要求5所述的一种白首乌二苯酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S5包括以下具体步骤：取中间体M4溶解于无水二氯甲烷中，0?4℃下加入三溴化硼，搅拌0.5?2h后，升温至常温搅拌2?6h；体系用饱和碳酸氢钠溶液淬灭；用二氯甲烷提取水层，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱得到目标化合物白首乌二苯酮。 说明书 : 一种制备白首乌二苯酮的方法技术领域[0001] 本发明属于化工及医药领域，具体来说涉及白首乌二苯酮生产工艺的中间体及白首乌二苯酮的制备方法。背景技术[0002] 白首乌二苯酮(baishouwubenzophenone)首次从隔山消(耳叶牛皮消CynanchumauriculatumRoyleexWight)中分离得到(龚树生,刘成娣,刘锁兰等,白首乌化学成分的研究,药学学报,1988,23(4):276?280.)，为芳环多取代的一个轴对称化合物，随温度变化相互转化(ZhixuZhou,ZhiqiangWang,LinweiLi,etal.,thestereochemistryofbaishouwubenzophenone,auniqueatropisomerfromC.wilfordii[J],JournalofMolecularStructure,2016,1125:370?373.)。章文峻设计了三条合成路线，希望能通过傅克反应、格氏反应或碳负离子酰化来拼接两个环，合成目标化合物。成功地合成了关键中间体2?甲基?3,6?二甲氧基苯甲酸，但试图将两个环对接时，经过多次试验都未能成功(章文峻,白首乌二苯酮及Genistein的合成研究[D],中国科学院上海药物研究所,1999.)。白首乌二苯酮结构如下式所示：[0003][0004] 前期申请人从药食同源植物隔山消(Cynanchumauriculatum)中得到白首乌二苯酮，发现其具有作为降尿酸候选新药前体。高尿酸血症(HUA)不仅是痛风发生的生化基。彩谴蛔酆险、糖尿病、高血压、心肌梗死、脑卒中、心血管疾病、冠心病、全因死亡、代谢性疾病以及慢性肾病等的独立危险因素。HUA患病率在世界范围内也呈上升趋势，保守估计目前我国约有患者1.2亿，约占总人口的10％，成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题(YangLi,ZiyanShen,BowenZhu,HanZhang,XiaoyanZhang,XiaoqiangDing,Demographic,regionalandtemporaltrendsofhyperuricemiaepidemicsinmainlandChinafrom2000to2019:asystematicreviewandmeta?analysis,Globalhealthaction,2021,14(1)：1874652.)。因此，以白首乌二苯酮为降尿酸候选新药前体开发新型降尿酸药物将具有巨大的市场前景。[0005] 另外，白首乌二苯酮还具有多种生理活性，如抗肿瘤、抗氧化、抗脑缺血损伤、神经细胞保护和抗衰老等，以白首乌二苯酮为原料制备抗肿瘤、抗氧化、抗脑缺血损伤、神经细胞保护、降尿酸以及抗衰老等相关药物的市场需求也很巨大。[0006] 然而，白首乌二苯酮在隔山消等植物中含量有限，且目前尚未有白首乌二苯酮的合成报道，严重制约了以白首乌二苯酮为候选新药的研发。发明内容[0007] 针对上述问题，本发明公开了一种简洁高效的白首乌二苯酮的合成方法。[0008] 本发明的目的是通过下述技术方案予以实现的。[0009] 一种白首乌二苯酮的制备方法，包括以下步骤：[0010] S1.以2,5?二甲氧基苯甲酸为原料，金属锂催化剂的作用下、通过CH3I在苯环羰基的邻位定位引入甲基，得到2?甲基?3,6?二甲氧基?苯甲酸,即中间体M1；[0011] S2.中间体M1利用C2O2Cl2或SO2Cl2酰化，得到2?甲基?3,6?二甲氧基?苯甲酰氯，即中间体M2；[0012] S3.中间体M2与丹皮酚碱性条件下(4?二甲氨基吡啶作为催化剂、三乙胺为缚酸剂)酯化得中间体M3；[0013] S4.中间体M3在金属钪ScX催化剂的作用下重排得到中间体M4；[0014] S5.M4脱掉甲基保护基，得到目标产物白首乌二苯酮。[0015] 进一步的，上述一种白首乌二苯酮的制备方法，制备方法中的保护基为甲基、苄基、丁基或叔丁基中的一种，优选为甲基。[0016] 进一步的，上述一种白首乌二苯酮的制备方法，所述步骤S3中的酸性条件下酯化，优选无机酸硫酸、盐酸，其次为有机酸，甲酸、乙酸等。、[0017] 进一步的，上述一种白首乌二苯酮的制备方法，所述金属钪ScX催化剂为三氟甲磺酸钪。[0018] 进一步的，上述一种白首乌二苯酮的制备方法，所述步骤S1具体包括以下步骤：[0019] 将四甲基哌啶加入无水THF中，将反应体系冷却至0?4℃，搅拌下滴加n?BuLi,并将反应液在维持该温度搅拌10?60min，向得到的黄色悬浮液中加入2，5?二甲氧基苯甲酸的THF溶液并将反应液在0?4℃搅拌1?3h，将碘甲烷缓慢滴加到反应混合物中淬灭苯基锂；向反应体系中加入NaOH，得到的混合物用异丙醚萃。嘤肏Cl酸化至pH＝5以下，并用二氯甲烷萃。缓喜⒍氯甲烷萃取液，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，真空中浓缩后干燥，得到粗产物M1。[0020] 进一步的，上述一种白首乌二苯酮的制备方法，所述步骤S2具体包括以下步骤：[0021] 将步骤S1得到的粗产物M1和草酰氯加入到用无水二氯甲烷溶解的粗品M1中，向反应体系中加入无水N,N?二甲基甲酰胺1滴，将反应液在常温下搅拌1?2h并浓缩，得到的中间体M2混合物直接用于下一步反应。[0022] 进一步的，上述一种白首乌二苯酮的制备方法，所述步骤S3包括以下具体步骤：[0023] 将步骤S2所得混合物溶解于无水二氯甲烷中,向反应混合物中加入丹皮酚、DMAP和三乙胺；将反应液在常温下搅拌1?3h，向反应液中加入饱和柠檬酸溶液振摇后，分出有机层；有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩；通过硅胶柱色谱法得到化合物M3。[0024] 进一步的，上述一种白首乌二苯酮的制备方法，所述步骤S4包括以下具体步骤：[0025] 取中间体M3溶解于1,2?二氯乙烷中，加入三氟甲磺酸钪升温至75?85℃反应5?15h；反应体系浓缩后，通过硅胶柱色谱法得到化合物M4。[0026] 进一步的，上述一种白首乌二苯酮的制备方法，所述步骤S5包括以下具体步骤：[0027] 取中间体M4溶解于无水二氯甲烷中，0?4℃下加入三溴化硼，搅拌0.5?2h后，升温至常温搅拌2?6h；体系用饱和碳酸氢钠溶液淬灭；用二氯甲烷提取水层，有机层用包和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱得到目标化合物白首乌二苯酮。[0028] 本发明还公开了一种白首乌二苯酮，由上述方法制备获得。[0029] 与现有的技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：由于天然产物资源有限，通过该方法高效简洁的实现(S型)白首乌二苯酮的定向手性合成，纯度在98％以上，为以白首乌二苯酮为原料的开发奠定了坚实基础。[0030] 1.采用过渡金属三氟甲磺酸盐作为催化重排反应，该催化剂具有活性好、用量少特点，相比三氯化铝等常用金属氯化物作为催化剂，三氟甲磺酸金属盐仅需要催化量即可催化反应进行，无需化学计量或者过量试剂；[0031] 2.过渡金属三氟甲磺酸盐催化该反应中，所生成的产物具有手性和旋光性，为不对称催化，该催化剂有文献报道可用于Fries重排，但尚未见文献报道用于不对称催化。附图说明[0032] 图1：白首乌二苯酮合成路线；[0033] 图2：中间体M3的1H?NMR；[0034] 图3：中间体M3的(+)ESI?MS；[0035] 图4：中间体M4的1H?NMR；[0036] 图5：中间体M4的(+)ESI?MS；[0037] 图6：目标产物白首乌二苯酮的1H?NMR；[0038] 图7：目标产物白首乌二苯酮的(+)ESI?MS。具体实施方式[0039] 本实施例以市售2,5?二羟基苯甲酸(2,5?Dihydroxybenzoicacid,CAS号：490?79?9)为原料，金属锂(LiX)催化剂的作用下、通过CH3I在苯环羰基的邻位定位引入甲基，得到2?甲基?3,6?二甲氧基?苯甲酸(M1)，M1利用C2O2Cl2或SO2Cl2酰化，得到2?甲基?3,6?二甲氧基?苯甲酰氯(M2)，中间体M2与丹皮酚(2′?Hydroxy?4′?methoxyacetophenone,CAS号：552?41?0)在4?二甲氨基吡啶催化下形成酯(M3)，中间体M3在金属钪(ScX)催化剂的作用下重排得到中间体(M4)，最后M4脱掉甲基保护基，得到目标产物(白首乌二苯酮)。化合物的制备路线如下图1所示。[0040] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面通过附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。[0041] 需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。[0042] 实施例1[0043] 中间体M1(2?甲基?3,6?二甲氧基苯甲酸)的制备[0044] 四甲基哌啶(4.7mL,27.7mmol,5.0当量)5mL无水THF中，将反应体系冷却至0℃。搅拌下滴加n?BuLi(2.5Min己烷溶液,11mL,27.5mmol,5.0当量),并将反应液在维持该温度搅拌30分钟。向得到的黄色悬浮液中加入2，5?二甲氧基苯甲酸(1g，2.75mmol,1当量)的THF溶液并将反应液在0℃搅拌2小时。将碘甲烷(1.88mL，30.2mmol，1.2当量)缓慢滴加到反应混合物中淬灭苯基锂。向反应体系中加入NaOH(1N，20mL)。得到的混合物用异丙醚(20mL×2)萃。嘤6NHCl酸化至pH＝5以下，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并二氯甲烷萃取液，用饱和食盐水(60mL×2)洗涤后用无水硫酸钠干燥。真空中浓缩后干燥，得到603mg粗产物M1。[0045] 实施例2[0046] 中间体M2(2?甲基?3,6?二甲氧基苯甲酰氯)的制备[0047] 将粗产物M1(603mg)和草酰氯(0.37mL，4.1mmol，1.4当量)加入到用8?10mL无水二氯甲烷溶解的粗品M1(570mg，2.91mmol)中，向反应体系中加入无水N,N?二甲基甲酰胺1滴(约0.02mL)。将反应液在20℃下搅拌1.5小时并浓缩，得到的中间体M2混合物直接用于下一步反应。[0048] 实施例3[0049] 中间体M3(2?甲基?3,6?二甲氧基苯甲酸丹皮酯)的制备[0050] 将上述所得混合物溶解于10mL无水二氯甲烷中。向反应混合物中加入丹皮酚(337mg，3.58mmol，1.2当量)、DMAP(437mg，3.58mmol，0.2当量)和三乙胺(1.20mL，8.95mmol，3.0当量)。将反应液在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和柠檬酸溶液(20mL)振摇后，分出有机层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)得到661mg化合物M3(2步35％)。[0051] 1H?NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝9.4Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),6.87?6.85(m,2H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),2.54(s,3H),2.351(s,3H).MS(ESI)m/z:367.5(M+Na)；711.8(2M+Na)。其 H?NMR图如图2所示，质谱图如图3所示。[0052] 实施例4[0053] 中间体M4的制备[0054] 中间体M3(500mg)溶解于10mL1,2?二氯乙烷中，加入三氟甲磺酸钪(7mg,0.1mmol,0.1当量)升温至80℃反应10h。反应体系浓缩后，通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸30.7 1乙酯＝5:1)得到214mg化合物M4(收率43％)。[α] D＝+40(0.01mol/L,CHCl3).H?NMR(600MHz,CDCl3)δ13.48(s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),6.42(d,J＝9.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.67(s,3H),3.60(s,3H),2.62(s,3H),12.13(s,3H).MS(ESI)m/z:367.5(M+Na)；711.8(2M+Na)。其H?NMR图如图4所示，质谱图如图5所示。中间体M4旋光值测定为右旋，说明该反应生成S型阻转异构体，从植物分离的白首乌二苯酮旋光值也为正值，说明合成化合物的构型与天然产物构型方向一致。阻转异构体形成后，由于空间位阻关系，后续步骤不会出现反应过程中出现消旋现象。[0055] 实施例5[0056] 白首乌二苯酮的制备[0057] 取中间体M4(50mg)溶解于5mL无水二氯甲烷中，0℃下加入三溴化硼0.43ml(2.0MinDCM,11mL,27.5mmol,6.0当量)搅拌1h后，升温至25℃搅拌4h。体系用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。用二氯甲烷(5mL×2)提取水层，有机层用包和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥20min，浓缩，通过硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物7mg(收率16％)。[0058] 1H?NMR(600MHz,Acetone?d6)δ13.13(s,1H),11.01(s,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),6.61(d,J＝8.9Hz,1H),2.60(s,3H),2.071(s,3H).MS(ESI)m/z:325.0(M+Na).其 H?NMR图如图6所示，质谱图如图7所示，纯度为98.6％。[0059] 最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明专利的保护范围之内。

专利地区：贵州

专利申请日期：2024-04-02

专利公开日期：2024-11-29

专利公告号：CN118290246B