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专利名称：一种载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法及应用

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202411311645.7

专利申请（专利权）人：江西中医药大学附属医院
权利人地址：江西省南昌市东湖区八一大道445号

专利发明（设计）人：程勐,涂亮星,邵益森,于晓明,金一

专利摘要：本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法及应用，方法包括：将PVP?K30于烧杯中溶解，加入葛根素原料药，并于高速剪切机中剪切，得到粗混悬液；将粗混悬液置于高压均质机中进行均质，得到葛根素纳米结晶液；将载体材料mPEG?TK?GA溶于甲醇中，经减压旋蒸除去甲醇得到透明薄膜，加入葛根素纳米结晶液，超声溶解薄膜，再由恒温振荡器震荡水合，最后经滤膜过滤得到载葛根素纳米结晶聚合物胶束。本发明的聚合物胶束通过采用18?α甘草酸来降低葛根素的肝脏代谢水平，采用ROS响应的聚合物胶束来提高药物在动脉粥样硬化斑块部位释药的可能性，提高药物斑块部位靶向富集性。

主权利要求：
1.一种载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将PVP?K30于烧杯中用纯水搅拌溶解，向烧杯中加入葛根素原料药，并于高速剪切机中进行剪切，得到粗混悬液；
将所述粗混悬液置于高压均质机中进行均质，待温度降至室温时得到澄明的葛根素纳米结晶液；
对mPEG2000进行羧基化反应，得到mPEG?COOH，然后对所述mPEG?COOH进行活化反应，得到mPEG?COOH活化液，将所述mPEG?COOH活化液与NH2?TK?NH2进行反应合成mPEG?TK?NH2；
对 进行 活化 反应，得到 活 化液，将所 述
活化液与所述mPEG?TK?NH2反应得到载体材料mPEG?TK?GA；
将所述载体材料mPEG?TK?GA溶于甲醇中，经减压旋蒸除去甲醇得到透明薄膜，并于所述透明薄膜中加入所述葛根素纳米结晶液，超声溶解所述透明薄膜，再由气浴恒温振荡器震荡水合，最后经滤膜过滤得到载葛根素纳米结晶聚合物胶束。
2.根据权利要求1所述的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述对mPEG2000进行羧基化反应，得到mPEG?COOH的步骤具体包括：将mPEG2000加入丙酮中，水浴加热搅拌至mPEG2000完全溶解，加入琼斯试剂进行反应，直至反应液呈海蓝色，且底部具有深蓝色沉淀，再加入异丙醇淬灭，进行抽滤，得到淡蓝绿色滤液，向所述淡蓝绿色滤液中加入纯水，然后旋蒸去除丙酮，得到无丙酮滤液；
向所述无丙酮滤液中加入碳酸氢钠，边加边搅拌，至无气泡产生，静置，对上清液旋蒸除尽水分，得海蓝色稠膏；
向所述海蓝色稠膏加入氯仿进行固液萃。虏阄榘咨胱且禾，上层为蓝色絮状物，采用分液漏斗收集乳白色浑浊液体，使用氯仿萃取多次，然后进行抽滤，旋蒸去除氯仿，得到mPEG?COONa；
将mPEG?COONa溶于纯水中，加入盐酸溶液调节pH至预设值，旋蒸除去水和氯化氢，得到粘稠半透明状浓缩液，再加入三氯甲烷进行萃。缓蠊，对滤液旋蒸去除三氯甲烷，冷却后得白色的mPEG?COOH固体。
3.根据权利要求1所述的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述对所述mPEG?COOH进行活化反应，得到mPEG?COOH活化液的步骤具体包括：将mPEG?COOH、二环己基碳二亚胺及N?羟基丁二酰亚胺溶解于二氯甲烷中，于室温搅拌活化，得乳白色的mPEG?COOH活化液。
4.根据权利要求1所述的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述NH2?TK?NH2的制备步骤具体包括：将半胱氨酸盐酸盐和丙酮加入反应瓶中，向反应瓶加入氯仿，通入干燥氯化氢气体进行反应，得稠膏状反应液；
对所述稠膏状反应液过滤，采用三氯甲烷清洗沉淀，然后抽干，将滤渣置于等体积的甲醇/乙醚混合液中重结晶，再过滤，将滤渣于真空中干燥，得到真空干燥物；
将所述真空干燥物溶于NaOH溶液中进行反应，得澄明液体，加二氯甲烷萃取得到NH2?TK?NH2。
5.根据权利要求1所述的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述将所述mPEG?COOH活化液与NH2?TK?NH2进行反应合成mPEG?TK?NH2的步骤具体包括：将所述mPEG?COOH活化液逐滴滴加至溶有NH2?TK?NH2的二氯甲烷溶液中，在氮气保护条件下进行反应，然后过滤，将得到的滤液进行旋蒸去除二氯甲烷，得到浓缩液；
将浓缩液于体积比为10:1的乙醚/甲醇混合液中低温沉淀，收集滤渣，最后真空干燥得到mPEG?TK?NH2。
6.根据权利要求1所述的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述的制备步骤具体包括：将氢氧化钠缓慢加入纯水中，边加边搅拌至完全溶解，向溶液中加入18β?H?甘草酸二铵，加热回流反应，并于冰浴条件下，缓慢滴加H2SO4溶液调节pH值至预设值，边加边搅拌，此时有白色固体生成，继续冰浴条件下搅拌，得到白色浓稠膏状反应液；
在冰浴条件下，将所述白色浓稠膏状反应液溶于H2SO4溶液中，搅拌过滤，收集滤渣，干燥得到白色粉末，即 。
7.根据权利要求1所述的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述对 进行活化反应，得到 活化液的步骤具体包括：将 溶于N,N?二甲基甲酰胺中，直至溶液澄明，再缓慢加入二氯甲烷，直至溶液澄明，再加入二环己基碳二亚胺和N?羟基丁二酰亚胺进行活化反应，得到活化液。
8.根据权利要求1所述的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述将所述 活化液与所述mPEG?TK?NH2反应得到载体材料mPEG?TK?GA的步骤具体包括：将所述 活化液逐滴滴加至溶有mPEG?TK?NH2的二氯甲烷溶液中，在氮气保护条件下进行反应，然后抽滤，将得到的滤液旋蒸去除二氯甲烷，得到浓缩液；
将浓缩液于0℃的乙醚中沉淀，边滴加边搅拌，得白色沉淀，然后过滤，对收集的滤渣进行真空干燥得载体材料mPEG?TK?GA。
9.根据权利要求1所述的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述载葛根素纳米结晶聚合物胶束呈规则圆形，粒径为132.6nm±2.55nm。
10.一种权利要求1至9任意一项所述的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法制备的载葛根素纳米结晶聚合物胶束在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。 说明书 : 一种载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法及应用技术领域[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法及应用。背景技术[0002] 心脑血管疾病因其高发病率、高致残率及高病死率已成为全球重大公共卫生问题。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS），即动脉血管发生粥样硬化性病变引起血管腔狭窄或堵塞，造成组织缺血、缺氧或坏死，是心脑血管疾病的主要病因。治疗AS的药物中有不少中药及其有效成分，如丹参、三七、川芎、葛根等，但这些中药活性成分多为难溶性成分，口服生物利用度低，往往只能通过静脉注射方式进行给药，中药注射剂普遍存在溶解度低、分布范围广、消除速度快的问题，导致其存在体内滞留时间短、缺乏组织特异性分布等缺陷，增加难溶性中药活性成分注射剂对AS的疗效是目前中药制剂研究的重难点。[0003] 现代药理学研究表明葛根素具有扩张血管、增加心肌收缩力、抗氧化及肝保护等药理作用，其在临床上主要用于心脑血管疾病的治疗，如动脉粥样硬化性心脏。ü谛牟。、心绞痛及高血压等。另外，葛根素还可通过下调成骨样基因Runx2和BMP2的表达，抑制小鼠血管平滑肌细胞（VSMCs）向成骨样细胞的分化，进而抑制血管钙化；通过抑制NLRP3/Caspase1/IL?1β和NF?κB细胞通路，激活ERK5/KLF2路径，降低炎性因子IL?1β，ROS的生成，黏附因子的分泌，抑制炎症反应；促进ABCA1路径介导的胆固醇外排，降低细胞内胆固醇水平。因此葛根素可通过作用于多个细胞通路，抑制炎症反应和血管钙化，降低细胞内胆固醇水平等多重药理作用，用于抗AS的治疗。[0004] 由于葛根素溶解度低，透膜性差，口服生物利用度低，目前在临床上只能以注射给药的形式进行疾病的治疗。在葛根素注射液中，为了增加葛根素溶解度，其处方中加入了50%（v/v）的丙二醇作为增溶剂。由于增溶剂的刺激作用及注射给药容易造成的高血药浓度，使得葛根素注射液在使用过程中容易产生不良反应，如溶血、发热、皮肤瘙痒和胸闷气短等。此外，葛根素在人体内的分布半衰期短（t1/2α约10min）、分布范围广（Vss约0.3L/kg）、消除半衰期也较短（t1/2β约74min），导致其存在体内滞留时间短、缺乏组织的特异性分布等缺陷，严重制约其临床应用。如能对葛根素注射液这一品种进行改造，使之达到“增效减毒”的目的，将大大提高其临床应用前景；同时为以葛根素注射液为代表的，在临床上广泛使用但存在应用缺陷的中药注射液的品质升级改进，提供研究经验。发明内容[0005] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法及应用。[0006] 本发明采用以下技术方案：一种载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法，所述方法包括：[0007] 将PVP?K30于烧杯中用纯水搅拌溶解，向烧杯中加入葛根素原料药，并于高速剪切机中进行剪切，得到粗混悬液；[0008] 将所述粗混悬液置于高压均质机中进行均质，待温度降至室温时得到澄明的葛根素纳米结晶液；[0009] 对mPEG2000进行羧基化反应，得到mPEG?COOH，然后对所述mPEG?COOH进行活化反应，得到mPEG?COOH活化液，将所述mPEG?COOH活化液与NH2?TK?NH2进行反应合成mPEG?TK?NH2；[0010] 对 进行活化反应，得到 活化液，将所述活化液与所述mPEG?TK?NH2反应得到载体材料mPEG?TK?GA；[0011] 将所述载体材料mPEG?TK?GA溶于甲醇中，经减压旋蒸除去甲醇得到透明薄膜，并于所述透明薄膜中加入所述葛根素纳米结晶液，超声溶解所述透明薄膜，再由气浴恒温振荡器震荡水合，最后经滤膜过滤得到载葛根素纳米结晶聚合物胶束。[0012] 本发明一实施例的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法，针对葛根素体内代谢快的问题，通过采用甘草的有效成分 （ ）来降低葛根素的肝脏代谢水平，进而提高药物在体内的滞留时间；针对葛根素疾病部位靶向性差的问题，采用ROS响应的聚合物胶束来提高药物在动脉粥样硬化斑块部位释药的可能性，进而提高药物斑块部位靶向富集性；同时所制备的聚合物胶束通过包载葛根素纳米结晶，进一步提高动脉粥样硬化部位病变细胞（巨噬细胞）的对药物的摄。佣Ｖち烁鸶氐睦眯Ч。[0013] 进一步的，所述对mPEG2000进行羧基化反应，得到mPEG?COOH的步骤具体包括：[0014] 将mPEG2000加入丙酮中，水浴加热搅拌至mPEG2000完全溶解，加入琼斯试剂进行反应，直至反应液呈海蓝色，且底部具有深蓝色沉淀，再加入异丙醇淬灭，进行抽滤，得到淡蓝绿色滤液，向所述淡蓝绿色滤液中加入纯水，然后旋蒸去除丙酮，得到无丙酮滤液；[0015] 向所述无丙酮滤液中加入碳酸氢钠，边加边搅拌，至无气泡产生，静置，对上清液旋蒸除尽水分，得海蓝色稠膏；[0016] 向所述海蓝色稠膏加入氯仿进行固液萃。虏阄榘咨胱且禾，上层为蓝色絮状物，采用分液漏斗收集乳白色浑浊液体，使用氯仿萃取多次，然后进行抽滤，旋蒸去除氯仿，得到mPEG?COONa；[0017] 将mPEG?COONa溶于纯水中，加入盐酸溶液调节pH至预设值，旋蒸除去水和氯化氢，得到粘稠半透明状浓缩液，再加入三氯甲烷进行萃。缓蠊，对滤液旋蒸去除三氯甲烷，冷却后得白色的mPEG?COOH固体。[0018] 进一步的，所述对所述mPEG?COOH进行活化反应，得到mPEG?COOH活化液的步骤具体包括：[0019] 将mPEG?COOH、二环己基碳二亚胺及N?羟基丁二酰亚胺溶解于二氯甲烷中，于室温搅拌活化，得乳白色的mPEG?COOH活化液。[0020] 进一步的，所述NH2?TK?NH2的制备步骤具体包括：[0021] 将半胱氨酸盐酸盐和丙酮加入反应瓶中，向反应瓶加入氯仿，通入干燥氯化氢气体进行反应，得稠膏状反应液；[0022] 对所述稠膏状反应液过滤，采用三氯甲烷清洗沉淀，然后抽干，将滤渣置于等体积的甲醇/乙醚混合液中重结晶，再过滤，将滤渣于真空中干燥，得到真空干燥物；[0023] 将所述真空干燥物溶于NaOH溶液中进行反应，得澄明液体，加二氯甲烷萃取得到NH2?TK?NH2。[0024] 进一步的，所述将所述mPEG?COOH活化液与NH2?TK?NH2进行反应合成mPEG?TK?NH2的步骤具体包括：[0025] 将所述mPEG?COOH活化液逐滴滴加至溶有NH2?TK?NH2的二氯甲烷溶液中，在氮气保护条件下进行反应，然后过滤，将得到的滤液进行旋蒸去除二氯甲烷，得到浓缩液；[0026] 将浓缩液于体积比为10:1的乙醚/甲醇混合液中低温沉淀，收集滤渣，最后真空干燥得到mPEG?TK?NH2。[0027] 进一步的，所述 的制备步骤具体包括：[0028] 将氢氧化钠缓慢加入纯水中，边加边搅拌至完全溶解，向溶液中加入18β?H?甘草酸二铵，加热回流反应，并于冰浴条件下，缓慢滴加H2SO4溶液调节pH值至预设值，边加边搅拌，此时有白色固体生成，继续冰浴条件下搅拌，得到白色浓稠膏状反应液；[0029] 在冰浴条件下，将所述白色浓稠膏状反应液溶于H2SO4溶液中，搅拌过滤，收集滤渣，干燥得到白色粉末，即 。[0030] 进一步的，所述对 进行活化反应，得到 活化液的步骤具体包括：[0031] 将 溶于N,N?二甲基甲酰胺中，直至溶液澄明，再缓慢加入二氯甲烷，直至溶液澄明，再加入二环己基碳二亚胺和N?羟基丁二酰亚胺进行活化反应，得到活化液。[0032] 进一步的，所述将所述 活化液与所述mPEG?TK?NH2反应得到载体材料mPEG?TK?GA的步骤具体包括：[0033] 将所述 活化液逐滴滴加至溶有mPEG?TK?NH2的二氯甲烷溶液中，在氮气保护条件下进行反应，然后抽滤，将得到的滤液旋蒸去除二氯甲烷，得到浓缩液；[0034] 将浓缩液于0℃的乙醚中沉淀，边滴加边搅拌，得白色沉淀，然后过滤，对收集的滤渣进行真空干燥得载体材料mPEG?TK?GA。[0035] 进一步的，所述载葛根素纳米结晶聚合物胶束呈规则圆形，粒径为132.6nm±2.55nm。[0036] 本发明还提供了一种如上述的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法制备的载葛根素纳米结晶聚合物胶束在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。附图说明[0037] 为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。[0038] 图1为本发明的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法的流程图；[0039] 图2为本发明的载体材料mPEG?TK?GA的合成路线示意图；[0040] 图3为本发明的载体材料mPEG?TK?GA及其中间体的红外表征图谱；[0041] 图4为本发明的载体材料mPEG?TK?GA的1H?NMR图谱；[0042] 图5为本发明实施例4中甘草主要活性成分对葛根素 相和 相代谢稳定性的影响的示意图；[0043] 图6为本发明实施例4中载体材料mPEG?TK?GA对葛根素代谢稳定性的影响的示意图；[0044] 图7为本发明实施例5中DiR标记的聚合物胶束在ApoE?/?小鼠离体组织中的荧光分布示意图；[0045] 图8为本发明实施例5中离体血管中2h和6h的荧光强度统计图；[0046] 图9为本发明实施例7中不同葛根素制剂在正常及炎症巨噬细胞中的摄取机制示意图；[0047] 图10为本发明实施例7中不同葛根素在正常及炎症巨噬细胞中的摄取水平示意图；[0048] 图11为本发明对比例1中葛根素及其各制剂在SD大鼠体内的药时曲线图；[0049] 图12为本发明对比例1中葛根素及其各制剂在SD大鼠体内的1h药时曲线局部放大图；[0050] 图13为本发明对比例2中葛根素及其各制剂的SEM图。具体实施方式[0051] 下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明的实施例，而不能理解为对本发明的限制。[0052] 此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明实施例的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。[0053] 实施例1[0054] 参照图1，本发明实施例1，一种载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法，方法包括：[0055] S1：将PVP?K30（聚乙烯吡咯烷酮?K30）于烧杯中用纯水搅拌溶解，向烧杯中加入葛根素原料药（Pue原料药），并于高速剪切机中进行剪切，得到粗混悬液；本实施例中，称取0.8g的PVP?K30置于50mL烧杯中，加纯水40mL，搅拌溶解，向烧杯加Pue原料药0.4g，于高速剪切机中依次以13000rpm剪切3min、16000rpm剪切3min、19000rpm剪切1min，得粗混悬液。[0056] S2：将粗混悬液置于高压均质机中进行均质，待温度降至室温时得到澄明的葛根素纳米结晶液（Pue(NCs)液）；本实施例中，将粗混悬液于高压均质机中，依次以50bar均质2次、200bar均质2次、800bar均质10次，待温度恢复至室温得澄明葛根素纳米结晶液（Pue(NCs)液），其中，Pue(NCs)液含葛根素纳米结晶10mg/mL。[0057] S3：对mPEG2000进行羧基化反应，得到mPEG?COOH，然后对mPEG?COOH进行活化反应，得到mPEG?COOH活化液，将mPEG?COOH活化液与NH2?TK?NH2进行反应合成mPEG?TK?NH2；[0058] S3.1、对mPEG2000进行羧基化反应，得到mPEG?COOH的步骤具体包括：[0059] 将mPEG2000加入丙酮中，水浴加热搅拌至mPEG2000完全溶解，加入琼斯试剂进行反应，直至反应液呈海蓝色，且底部具有深蓝色沉淀，再加入异丙醇淬灭，进行抽滤，得到淡蓝绿色滤液，向淡蓝绿色滤液中加入纯水，然后旋蒸去除丙酮，得到无丙酮滤液；本实施例中，称取50.0g的mPEG2000，加入800mL丙酮中，30℃水浴加热搅拌至mPEG2000完全溶解，加45mL琼斯试剂，于25℃反应24h，反应液呈海蓝色，底部为深蓝色沉淀，加10mL异丙醇淬灭，抽滤，滤液呈淡蓝绿色，向滤液中加400mL纯水，40℃～60℃条件下，旋蒸除去丙酮，得到无丙酮滤液；[0060] 向无丙酮滤液中加入碳酸氢钠，边加边搅拌，至无气泡产生，静置，对上清液旋蒸除尽水分，得海蓝色稠膏；[0061] 向海蓝色稠膏加入氯仿进行固液萃。虏愠嗜榘咨胱且禾，上层呈蓝色絮状物，采用分液漏斗收集下层乳白色浑浊液体，使用氯仿萃取3次，然后进行抽滤，旋蒸去除氯仿，得到mPEG?COONa；[0062] 将mPEG?COONa溶于纯水中，加入盐酸溶液调节pH至预设值，旋蒸除去水和氯化氢，得到粘稠半透明状浓缩液，再加入三氯甲烷进行萃。缓蠊，对滤液旋蒸去除三氯甲烷，冷却后得白色的mPEG?COOH固体；本实施例中，将mPEG?COONa溶于100mL纯水中，加10%盐酸溶液调节pH值至1，旋蒸除去水和氯化氢，得粘稠半透明状浓缩液，加三氯甲烷萃。，对滤液旋蒸除去三氯甲烷，冷却后得白色mPEG?COOH固体。[0063] S3.2、对mPEG?COOH进行活化反应，得到mPEG?COOH活化液的步骤具体包括：[0064] 将mPEG?COOH、二环己基碳二亚胺及N?羟基丁二酰亚胺溶解于二氯甲烷中，于室温搅拌活化，得乳白色的mPEG?COOH活化液；本实施例中，称取100g的mPEG?COOH、11.5g的二环己基碳二亚胺（DCC）、6.5g的N?羟基丁二酰亚胺（NHS），于600mL二氯甲烷中溶解，室温搅拌活化6h，得乳白色mPEG?COOH活化液。[0065] S3.3、NH2?TK?NH2的制备步骤具体包括：[0066] 将半胱氨酸盐酸盐和丙酮加入反应瓶中，向反应瓶加入氯仿，通入干燥氯化氢气体进行反应，得稠膏状反应液；本实施例中，称取半胱氨酸盐酸盐170.4g，丙酮234.5g，在反应瓶中加入氯仿120mL，通入干燥氯化氢气体，25℃反应6h，反应结束得稠膏状反应液；[0067] 对稠膏状反应液过滤，采用三氯甲烷清洗沉淀2次，然后抽干，将滤渣置于等体积的甲醇/乙醚混合液中，?20℃下重结晶2次，再过滤，将滤渣于40℃真空中干燥，得到真空干燥物；[0068] 将真空干燥物溶于浓度为6mol/L的600mL的NaOH溶液中，在25℃进行反应12h，得澄明液体，加二氯甲烷萃取得到NH2?TK?NH2。[0069] S3.4、将mPEG?COOH活化液与NH2?TK?NH2进行反应合成mPEG?TK?NH2的步骤具体包括：[0070] 称取20g的NH2?TK?NH2，溶于350mL二氯甲烷中，将mPEG?COOH活化液逐滴滴加至溶有NH2?TK?NH2的二氯甲烷溶液中，在氮气保护条件下，20℃反应24h，然后过滤，将得到的滤液进行旋蒸去除二氯甲烷，得到浓缩液；[0071] 将浓缩液于体积比为10:1的乙醚/甲醇混合液中低温沉淀，收集滤渣，最后真空干燥得到mPEG?TK?NH2。[0072] S4：对 （ ）进行活化反应，得到 （）活化液，将 （ ）活化液与mPEG?TK?NH2反应得到载体材料mPEG?TK?GA；[0073] S4.1、进一步的， （ ）的制备步骤具体包括：[0074] 将氢氧化钠缓慢加入纯水中，边加边搅拌至完全溶解，向溶液中加入18β?H?甘草酸二铵，加热回流反应，并于冰浴条件下，缓慢滴加H2SO4溶液调节pH值至预设值，边加边搅拌，此时有白色固体生成，继续冰浴条件下搅拌，得到白色浓稠膏状反应液；本实施例中，称取40g氢氧化钠，缓慢加入150mL纯水中，边加边搅拌至完全溶解，再加入18β?H?甘草酸二铵60g，加热回流反应6h，于冰浴条件下，缓慢滴加2.5mol/L的H2SO4溶液调节pH值至2.0，边加边搅拌，此时有白色固体生成，继续冰浴条件下搅拌0.5h，至所有反应液呈浓稠膏状；[0075] 在冰浴条件下，将白色浓稠膏状反应液溶于体积为600mL、pH值为2.0的冰H2SO4溶液中，搅拌10min过滤，收集滤渣，干燥得到白色粉末，即 （ ）。[0076] S4.2、对 （ ）进行活化反应，得到 （）活化液的步骤具体包括：[0077] 将 （ ）溶于N,N?二甲基甲酰胺中，直至溶液澄明，再缓慢加入二氯甲烷，直至溶液澄明，再加入二环己基碳二亚胺和N?羟基丁二酰亚胺进行活化反应，得到 （ ）活化液；本实施例中，称取4.5g的 ，溶于20mL的N,N?二甲基甲酰胺（DMF）中，溶液澄明，将80mL二氯甲烷缓慢加入上述溶液中，溶液澄明，加二环己基碳二亚胺（DCC）3.72g、N?羟基丁二酰亚胺（NHS）2.11g，于20℃活化6h。[0078] S4.3、将 （ ）活化液与mPEG?TK?NH2反应得到载体材料mPEG?TK?GA的步骤具体包括：[0079] 称取11.3g的化合物mPEG?TK?NH2，溶于100mL二氯甲烷中，将 （）活化液逐滴滴加至溶有mPEG?TK?NH2的二氯甲烷溶液中，在氮气保护条件下，20℃反应24h，然后抽滤，将得到的滤液旋蒸去除二氯甲烷，得到浓缩液；[0080] 将浓缩液于0℃的乙醚中沉淀，边滴加边搅拌，得白色沉淀，然后过滤，对收集的滤渣进行真空干燥得载体材料mPEG?TK?GA。[0081] 载体材料mPEG?TK?GA的合成路线如图2所示，具体的，采用IR（红外光谱）分别对1mPEG、mPEG?COOH、mPEG?TK?NH2和载体材料mPEG?TK?GA进行表征，以DMSO为溶剂采用H?NMR（核磁共振氢谱）对载体材料mPEG?TK?GA进行表征，参照图3至图4，均表明载体材料mPEG?TK?GA被成功合成。[0082] 具体参照图3,mPEG红外图谱中，2887cm?1处为C?H伸缩振动峰，3480cm?1处为?OH伸?1 ?1缩振动峰，1111cm 处为C?O?C伸缩振动峰；与mPEG相比，mPEG?COOH在1738cm 处呈现了羧基?COOH特征吸收锋；与mPEG?COOH相比，mPEG?TK?NH2红外图谱中，?COOH特征吸收峰消失，?1 ?1 ?11541cm 处出现酰胺特征峰；与mPEG?TK?NH2比较，mPEG?TK?GA在1541cm 和1454cm 酰胺键特征峰更明显。从红外的结果可知mPEG、TK及GA的特征峰均在mPEG?TK?GA聚合物中有所体现，提示其被成功合成。1[0083] 参照图4，mPEG?TK?GA的 H?NMR图谱特征峰解析：a峰（特征位移 为3.2）对应的是–OCH3；b峰（特征位移 为3.5左右）对应的是?OCH2CH2；c峰（特征位移 为4.0左右）对应的是?CH2CON；d峰、e峰（特征位移 均介于2.5?3.0）对应的是?CH2；f峰（特征位移 为1.5）对应的是?CH3；g峰（特征位移 为4.6）对应的是?CH；h峰（特征位移 为5.58）处为双峰，表明聚合物mPEG?TK?GA中的GA为 。[0084] S5：将载体材料mPEG?TK?GA溶于甲醇中，经减压旋蒸除去甲醇得到透明薄膜，于透明薄膜中加入葛根素纳米结晶液，超声溶解透明薄膜，再由气浴恒温振荡器震荡水合，最后经滤膜过滤得到载葛根素纳米结晶聚合物胶束；本实施例中，称取1.2g的载体材料mPEG?TK?GA，溶于40mL甲醇中，减压旋蒸除去甲醇得透明薄膜，真空干燥12h，除去残留甲醇，加12mL葛根素纳米结晶液（Pue(NCs)液），18mL纯水，超声3min溶解薄膜，气浴恒温振荡器振荡水合6h，过0.45?m滤膜即得载葛根素纳米结晶聚合物胶束（Pue(NCs)@mPEG?TK?GA）。[0085] 进一步的，载葛根素纳米结晶聚合物胶束呈规则圆形，粒径为132.6nm±2.55nm。[0086] 本发明还提出一种载葛根素纳米结晶聚合物胶束为制备抗动脉粥样硬化药物的应用。[0087] 本发明选择的功能材料主要为：（1）甘草有效成分— ，其一方面作为代谢抑制剂，抑制肝脏对葛根素的代谢，进而提高葛根素的体内滞留时间，另一方面作为载体材料的成型材料，采用“药辅合一”的方式，提高多组分中药递药系统（制剂）的载药量（相对于将甘草酸与其它药物一起载入胶束而言，将甘草酸作用成型材料，可以在保证制剂搭载足够量甘草酸的同时，让出空间以增加其它的载药量）；（2）作为桥接片段连接载体材料中的亲水片段和疏水片段的小分子化合物酮缩硫醇（thioketal,TK），正常组织低水平ROS环境下，TK稳定，胶束结构稳定，AS病变部位高水平ROS环境下，TK裂解，胶束结构破坏，实现载药系统的靶向性释药功能；（3）常规的载体材料的亲水端材料mPEG，该材料可以赋予载体材料一定的亲水性，实现载体材料的亲水亲酯特性，进而可使其能够自组装成为聚合物胶束。[0088] 具体实施时，本发明选择的载入胶束中的模型药物及其形式可以为：葛根素原形药或葛根素纳米结晶；其中葛根素纳米结晶更容易被动脉粥样硬化斑块部位的病变细胞（巨噬细胞）摄。佣哂懈玫募膊≈瘟菩Ч。[0089] 本发明一实施例的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法，针对葛根素体内代谢快的问题，通过采用甘草的有效成分 （ ）来降低葛根素的肝脏代谢水平，进而提高药物在体内的滞留时间；针对葛根素疾病部位靶向性差的问题，采用ROS响应的聚合物胶束来提高药物在动脉粥样硬化斑块部位释药的可能性，进而提高药物在斑块部位的靶向富集性；同时所制备的聚合物胶束通过包载葛根素纳米结晶，进一步提高动脉粥样硬化部位病变细胞（巨噬细胞）的对药物的摄。佣Ｖち烁鸶氐睦眯Ч。[0090] 实施例2[0091] 本发明的实施例2提供了一种载葛根素纳米结晶聚合物胶束，采用上述的载葛根素纳米结晶聚合物胶束的制备方法所制备，以制备40ml的载葛根素纳米结晶聚合物胶束为例，载葛根素纳米结晶聚合物胶束的成分包括：0.4g?0.8g的葛根素，2.0g?4.0g的mPEG?TK?GA，另含有稳定剂0.4g?0.8g，优选稳定剂为PVP?K30，余下的为填料，其中，填料为纯化水；具体实施时，葛根素的含量可以为0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g，mPEG?TK?GA的含量可以为2.0g、2.2g、2.4g、2.6g、2.8g、3.0g、3.2g、3.4g、3.6g、3.8g、4.0g,稳定剂的含量可以为0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g等等，不限于此。[0092] 实施例3[0093] 本发明的实施例3提供了一种载葛根素或葛根素纳米结晶的聚合物胶束制备方法，制备方法包括：称取处方量载体材料mPEG?TK?GA，溶于甲醇中，减压旋蒸除去甲醇得透明薄膜，加处方量葛根素纳米结晶液，加纯水至处方体积，超声溶解薄膜，恒温振荡水合6h，过0.45?m滤膜即得载葛根素纳米结晶聚合物胶束（Pue(NCs)@mPEG?TK?GA）；具体实施时，葛根素纳米结晶液与载体材料mPEG?TK?GA的质量比可以为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10；成膜溶剂甲醇还可为乙醇、丙酮等，恒温振荡水合时间可以为2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h。[0094] 或者，称取处方量葛根素及处方量载体材料mPEG?TK?GA，溶于甲醇中，减压旋蒸除去甲醇得透明薄膜，加纯化水至处方体积，超声溶解薄膜，恒温振荡水合6h，过0.45?m滤膜即得载葛根素聚合物胶束（Pue@mPEG?TK?GA）；具体实施时，葛根素与载体材料mPEG?TK?GA的质量比可以为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10；成膜溶剂甲醇还可为乙醇、丙酮等，恒温振荡水合时间可以为2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h。[0095] 实施例4[0096] 考察以 为关键材料合成的载体材料mPEG?TK?GA对肝脏代谢葛根素的影响。[0097] 首先考察甘草中两大类活性成分三萜皂苷类（ 、 ）和甘草黄酮类（甘草苷（LR）、异甘草苷（iLR））对Pue（葛根素）代谢稳定性的影响，以探索甘草中可延长Pue在体循环时间的活性成分。分别制备浓度水平为600?M、150?M、50?M、50?M的溶液、 溶液、LR溶液、iLR溶液，将其加入到 相或 相反应体系中，每个反应体系中各加入 溶液、 溶液、LR溶液、iLR溶液20?L，Pue溶液浓度为2.5?M，肝微粒体浓度为1.0g/L，孵育时间为120min。[0098] 如图5中（A）所示，甘草主要活性成分对葛根素 相代谢稳定性的影响示意图，结果表明，在5?M～60?M浓度范围内， 、 和LR均对Pue的 相代谢具有抑制作用，而iLR在该浓度范围内对Pue的 相代谢表现出先抑制后诱导的作用。 在该浓度范围内对Pue的 相代谢抑制作用无显著差异； 在该浓度范围内对Pue的 相代谢抑制作用在高浓度时出现减弱的现象；LR在该浓度范围内对Pue的 相代谢抑制作用逐渐增强，但抑制程度与 和 相比较弱；如图5中（B）所示，甘草主要活性成分对葛根素 相代谢稳定性的影响示意图，在5?M～60?M浓度范围内， 、LR和iLR均对Pue的 相代谢具有抑制作用，而 在该浓度范围内对Pue的 相代谢表现出先抑制后诱导的作用。 在该浓度范围内对Pue的 相代谢抑制作用随浓度增加先增强后减弱；LR在该浓度范围内对Pue的 相代谢抑制作用随浓度增加有减弱的趋势；iLR在该浓度范围内对Pue的 相代谢抑制作用则随浓度增加逐渐增强。综上，和LR对Pue的 相和 相代谢抑制作用较稳。性黾覲ue在体循环时间的可能性，且的抑制作用更强。故优选的甘草活性成分为 。[0099] 然后，以 为关键材料合成的聚合物mPEG?TK?GA对肝脏代谢葛根素的影响，如图6所示，载体材料mPEG?TK?GA对葛根素代谢稳定性的影响（n=3）的示意图，结果表明mPEG?TK?GA在5?M～60?M浓度范围内对葛根素体外 相和 相代谢均有抑制作用，其抑制作用对浓度无依赖性，说明甘草有效成分 能够抑制肝脏对葛根素的代谢，进而提高葛根素的体内滞留时间。[0100] 实施例5[0101] 采用DiR探针标记法研究Pue(NCs)@mPEG?TK?GA胶束的体内靶向性。[0102] 采用DiR探针标记Pue(NCs)@mPEG?TK?GA胶束，通过静脉注射方式分别给到正常小?/?鼠及动脉粥样硬化小鼠中，分别记为C57对照组和ApoE 组，于给药后2h和6h，测定主要离体组织（心、肝、脾、肺、肾、血管）的荧光强度。参照图7和图8，结果表明，与C57对照组比较，?/?ApoE 组全长主动脉中的荧光强度显著增强，2h时荧光强度是C57对照组的1.8倍，6h时是?/?4.7倍，且ApoE 组2h与6h时荧光强度无显著差异，说明Pue(NCs)@mPEG?TK?GA胶束可靶向分布于AS小鼠（动脉粥样硬化小鼠）的斑块部位，提高斑块部位的药物浓度。[0103] 实施例6[0104] 采用SD大鼠作为模型动物来研究载葛根素纳米结晶聚合物胶束药动学性质。[0105] 取体重为250g±20g的SD大鼠20只，适应性喂养1周后，随机分为4组：Pue(NCs)@mPEG?TK?GA胶束组、Pue@mPEG?TK?GA胶束组、Pue注射液组、Pue(NCs)组。给药前12h，禁食不禁水，尾静脉注射给药，给药剂量按Pue计为25mg/kg。于给药后1min、5min、15min、30min及1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h在SD大鼠眼眶后静脉丛取血，收集于含肝素钠的离心管中，取血量约0.3mL。血液样品于4℃经4000rpm离心10min，收集血浆，并于?20℃保存备用。采用HPLC法测定血浆中Pue含量，采用DAS3.3.0药代动力学数据分析软件对药动学数据进行统计，所有数据均以平均值±SD表示。采用SPSS22.0数据分析软件对药动学数据进行One?wayANOVA分析，p<0.05代表存在显著性差异。[0106] 如表1所示，直接载葛根素或载葛根素纳米结晶的mPEG?TK?GA胶束在SD大鼠体内的平均滞留时间（MRT）、AUC、半衰期（t1/2）均显著高于Pue注射液组，清除率显著低于Pue注射液组（Pueinjection），说明载葛根素或载葛根素纳米结晶的mPEG?TK?GA胶束的递药系统可显著延长葛根素在体循环时间；其中，AUC(0?t)为12h内的药时曲线下面积，AUC(0?∞)为12h后的药时曲线下面积，CL为清除率，Cmax为最大血药浓度或达峰浓度。[0107] 表1葛根素及其各制剂在SD大鼠体内药动学参数（mean±SD,n=5）[0108][0109] 注：由于表格空间限制，mPEG?TK?GA用缩写mPTG表示。[0110] 实施例7[0111] 细胞对Pue(NCs)@mPEG?TK?GA聚合物胶束的摄取情况。[0112] 通过考察不同葛根素制剂在正常Raw264.7细胞和高ROS水平Raw264.7细胞中的摄4取及其摄取机制。将Raw264.7细胞以8×10 个/孔的浓度接种于24孔板中，加完全培养液，于细胞培养箱培养24h，将部分正常Raw264.7细胞更换新鲜完全培养液，作为对照组，将剩余正常Raw264.7细胞弃去旧培养液，更换含LPS浓度为2?g/mL的完全培养液，作为LPS组，并令对照组和LPS组于细胞培养箱继续培养24h，培养温度为37℃。[0113] 将对照组和LPS组均弃去旧培养液，并将对照组和LPS组均分为Pueinjection组、Pue（NCs）组、Pue@mPTG组、Pue（NCs）@mPTG组，Pueinjection组、Pue（NCs）组、Pue@mPTG组、Pue（NCs）@mPTG组各具有四个小组，Pueinjection组的每个小组分别加浓度为0.05mg/mL、0.2mg/mL、1mg/mL、3mg/mL的葛根素注射液（Pueinjection）；Pue（NCs）组的每个小组分别加浓度为0.05mg/mL、0.2mg/mL、1mg/mL、3mg/mL的葛根素纳米结晶液（Pue（NCs））；Pue@mPTG组的每个小组分别加浓度为0.05mg/mL、0.2mg/mL、1mg/mL、3mg/mL的载葛根素的mPEG?TK?GA胶束（Pue@mPTG）溶液；Pue（NCs）@mPTG组的每个小组分别加浓度为0.05mg/mL、0.2mg/mL、1mg/mL、3mg/mL的载葛根素纳米结晶的mPEG?TK?GA胶束（Pue（NCs）@mPEG?TK?GA）溶液；孵育2h；弃去含药培养液，空白DMEM清洗2遍，加200?L/孔0.1M的PBS，刮洗底部贴壁细胞，收集至EP管中，再加200?L/孔甲醇，刮洗底部贴壁细胞，收集于同一EP管中，涡旋3min混匀，10000rpm离心10min，上清液HPLC测定葛根素含量。蛋白沉淀加100?L的0.01M的PBS重悬，照BCA蛋白测定试剂盒测定样品蛋白含量；其中，对照组的Raw264.7细胞摄取水平如图10中（C）所示；LPS组的高ROS水平Raw264.7细胞摄取水平如图10中（D）所示。[0114] 将对照组和LPS组均弃去旧培养液，并将对照组和LPS组均分为Pueinjection组、Pue（NCs）组、Pue@mPTG组、Pue（NCs）@mPTG组，Pueinjection组、Pue（NCs）组、Pue@mPTG组、Pue（NCs）@mPTG组各具有七个小组，Pueinjection组的每个小组加浓度为1mg/mL的葛根素注射液（Pueinjection），并且各个小组分别在无抑制剂、秋水仙碱、叠氮化钠、吲哚美辛、氯丙嗪、4℃、槲皮素的抑制条件下孵育2h；Pue（NCs）组的每个小组加浓度为1mg/mL的葛根素纳米结晶液（Pue（NCs）），并且各个小组分别在无抑制剂、秋水仙碱、叠氮化钠、吲哚美辛、氯丙嗪、4℃、槲皮素的抑制条件下孵育2h；Pue@mPTG组的每个小组加浓度为1mg/mL的载葛根素的mPEG?TK?GA胶束（Pue@mPTG）溶液，并且各个小组分别在无抑制剂、秋水仙碱、叠氮化钠、吲哚美辛、氯丙嗪、4℃、槲皮素的抑制条件下孵育2h；Pue（NCs）@mPTG组的每个小组加浓度为1mg/mL的载葛根素纳米结晶的mPEG?TK?GA胶束（Pue（NCs）@mPEG?TK?GA）溶液，并且各个小组分别在无抑制剂、秋水仙碱、叠氮化钠、吲哚美辛、氯丙嗪、4℃、槲皮素的抑制条件下孵育2h；弃去含药培养液，空白DMEM清洗2遍，加200?L/孔0.1M的PBS，刮洗底部贴壁细胞，收集至EP管中，再加200?L/孔甲醇，刮洗底部贴壁细胞，收集于同一EP管中，涡旋3min混匀，10000rpm离心10min，上清液HPLC测定葛根素含量。蛋白沉淀加100?L的0.01M的PBS重悬，照BCA蛋白测定试剂盒测定样品蛋白含量；其中，对照组的正常Raw264.7细胞的相对细胞摄取情况如图9中（A）所示；LPS组的高ROS水平Raw264.7细胞的相对细胞摄取情况如图9中（B）所示。[0115] 参照图9和图10所示，结果表明：葛根素纳米结晶较葛根素具有更高的细胞摄取效率，且LPS诱导后的炎症巨噬细胞较正常巨噬细胞对其摄取更多。原因在于LPS诱导后的炎症巨噬细胞更多的以网格蛋白介导的内吞途径进行药物摄。擅捉峋嘟嫌谠弦└菀淄ü飧鐾揪侗簧闳。[0116] 综上所述，基于细胞及动物实验证明：（1）载葛根素或载葛根素纳米结晶的聚合物胶束在SD大鼠体内的平均滞留时间（MRT）、AUC、半衰期（t1/2）均显著高于葛根素注射液组，清除率显著低于注射液组；说明所制备的胶束可延长葛根素的体内滞留时间；（2）靶向性研究表明，聚合物胶束在动脉粥样硬化斑块部位的分布量约为正常动物的4.7倍；说明所制备的胶束具有较好的病变部位靶向性；（3）细胞摄取试验表明，葛根素或葛根素纳米结晶主要通过內吞的方式被动脉粥样硬化斑块部位的巨噬细胞摄。渲邢赴愿鸶啬擅捉峋У纳闳×肯灾哂诟鸶。[0117] 对比例1[0118] 将PVP?K30、SDS、HPMC、P188、壳聚糖作为稳定剂制备的葛根素纳米结晶载入mPEG?TK?GA胶束后，考察载葛根素纳米结晶聚合物胶束制剂特性及体内药动学行为。[0119] 分别称取PVP?K30800mg、SDS800mg、HPMC400mg、P188800mg、壳聚糖400mg，溶于40mL纯水中，室温搅拌至完全溶解；再分别称取5份400mg葛根素原料药，加入上述稳定剂溶液中，高速剪切机剪切得粗混悬液，静置至气泡消融；将粗混悬液于高压均质机中均质得葛根素纳米结晶液，分别标记为处方F1～F5；称取400mg葛根素原料药，直接用40mL纯水分散，经高速剪切、高压均质制得葛根素纳米结晶液，标记为处方F6；分别称取6份300mg载体材料mPEG?TK?GA于梨形瓶中，加甲醇溶解，减压旋蒸除去甲醇得透明薄膜。将处方F1～F6葛根素纳米结晶液各取6mL，超声溶解薄膜，25℃气浴恒温振荡器水合6h，0.45?m滤膜过滤即得F1～F6载葛根素纳米结晶聚合物胶束溶液。称取葛根素原料药60mg，载体材料mPEG?TK?GA300mg,加甲醇溶解，减压旋蒸除去甲醇得透明薄膜，加6mL纯水超声溶解薄膜，25℃气浴恒温振荡器水合6h，0.45?m滤膜过滤得Pue@mPEG?TK?GA胶束溶液，标记为处方F7。F1～F7样品溶液平行制备3份，用于检测分析。[0120] 参照表2，不同稳定剂对载葛根素纳米结晶mPEG?TK?GA的载药量、包封率及粒度影响不同。F1～F4均为澄明液体，F5呈凝胶态，F6微浊。其中处方F5葛根素?壳聚糖纳米结晶胶束，室温放置24h溶液分层，与其粒径大（1000nm）有关，不适合继续考察。处方F6无稳定剂葛根素纳米结晶胶束包封率较其他处方偏低，室温放置24h底部有沉淀生成，不适合继续考察。从载药量考虑，处方F7直接载葛根素分子载药量（DL）最高，为18.0%，但相较于其他处方包封率（ER）偏83.6%。处方F2Pue(SDS)NCs@mPEG?TK?GA胶束包封率最高，为98.9%，相较于其他处方载药量偏低，为12.3%，因此，综合包封率、载药量、粒度分布对处方F1、F2、F3、F4、F7进行体外释放及SD大鼠体内的药动学行为进行考察，以进一步优选制备纳米结晶用的稳定剂；其中，Ave为平均粒径，PDI为多分散系数。[0121] 表2不同稳定剂对载葛根素纳米结晶mPEG?TK?GA胶束的影响（mean±SD，n=3）[0122][0123] 表3葛根素及其各制剂在SD大鼠体内药动学参数（mean±SD,n=5）[0124][0125] 葛根素及其各制剂在SD大鼠体内的药动学参数统计如表3所示，其中，处方F8为以PVP?K30为稳定剂的葛根素纳米结晶液，处方F9为葛根素注射液（Pueinjection）；药时曲线如图11和图12所示，直接包载葛根素或包载葛根素纳米结晶的mPEG?TK?GA胶束在SD大鼠体内的平均滞留时间（MRT）、AUC、半衰期（t1/2）均显著高于Pueinjection组，清除率显著低于Pueinjection组，说明载葛根素mPEG?TK?GA递药系统可显著延长其在体循环时间。F8Pue(PVP)NCs组相较于F9Pueinjection组的各项药动学参数无显著差异，说明其不能显著改善葛根素的药动学行为；F2Pue(SDS)@mPEG?TK?GA组给药后发现，大鼠有尿血且精神不振的现象，不适用于静脉注射；F3Pue(HPMC)@mPEG?TK?GA组与F4Pue(P188)@mPEG?TK?GA组比较，葛根素的药动学行为无显著差异，两组制剂的载药量（15.6%、15.6%）及包封率（87.1%、89.7%）也无显著性差异。F1Pue(PVP)@mPEG?TK?GA组与F9Pueinjection组比较，葛根素的AUC(0?∞)提高2.18倍，MRT(0?∞)提高2.18倍，t1/2提高3.5倍，CL值降低2.14倍，相较于F2、F3、F4和F7组，对葛根素的药动学行为改善程度最大，由此确定稳定剂为PVP?K30。[0126] 对比例2[0127] 分别采用含有 的聚合物mPEG?TK?GA及不含 的聚合物mPEG?PLA，制备含药聚合物胶束，并对胶束的外观及药动学行为进行研究，以评价有无对聚合物胶束药动学影响；参照图13和表4可知，含有 的聚合物mPEG?TK?GA制备所得的含药聚合物胶束的药动学性能优于不含 的聚合物mPEG?PLA制备所得的含药聚合物胶束的药动学性能；其中，图13中（a）为Pue原料药的SEM图，图13中（b）为Pue纳米结晶的SEM图，图13中（c）为Pue@mPEG?PLA胶束的SEM图，图13中（d）为Pue(Nc)@mPEG?PLA胶束的SEM图，图13中（e）为Pue@mPEG?TK?GA胶束的SEM图，图13中（f）为Pue(Nc)@mPEG?TK?GA胶束的SEM图。[0128] 表4Pue各制剂经尾静脉注射SD大鼠体内药物动力学参数（mean±SD,n=5）[0129][0130] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

专利地区：江西

专利申请日期：2024-09-20

专利公开日期：2024-11-29

专利公告号：CN118831052B