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专利名称：一种治疗妇科疾病的中药组合物

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202410314028.6

专利申请（专利权）人：鲁南制药集团股份有限公司
权利人地址：山东省临沂市红旗路209号

专利发明（设计）人：沈素芹,顾仕苓,宋丹丹,杜汉文,潘慧,刘从敏,王月月

专利摘要：本发明属于中药技术领域，具体提供一种治疗妇科疾病的中药组合物，包括熟地黄、枸杞子、菟丝子、当归、党参、女贞子、香附、益母草等原料药材组成。本发明的组合物能够使免疫性卵巢早衰所致闭经模型小鼠卵巢指数恢复正常；能够有效改善机体动情周期紊乱，恢复卵泡的正常发育；能够改善模型小鼠卵巢内分泌功能紊乱，平衡调节各激素水平。本发明的中药组合物疗效确切，副作用。踩愿，效果优于雌激素。对女性继发性闭经，特别是针对肝肾亏虚型或阴虚血燥型闭经具有显著的疗效。

主权利要求：
1.一种治疗卵巢衰竭所致的继发性闭经的中药组合物，所述中药组合物由如下中药组分组成：熟地黄9?15重量份枸杞子6?12重量份菟丝子6?12重量份当归6?12重量份党参9?30重量份女贞子6?12重量份鹿角霜9?15重量份龟甲9?24重量份杜仲6?10重量份香附6?10重量份枳壳3?10重量份甘草2?10重量份淫羊藿6?10重量份覆盆子6?12重量份五味子2?6重量份益母草9?30重量份川芎3?10重量份路路通5?10重量份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由如下中药组分组成：熟地黄12?15重量份枸杞子10?12重量份菟丝子10?12重量份当归8?10重量份党参15?20重量份女贞子10?12重量份鹿角霜12?15重量份龟甲15?20重量份杜仲8?10重量份香附8?10重量份枳壳8?10重量份甘草6?10重量份淫羊藿8?10重量份覆盆子9?12重量份五味子3?5重量份益母草15?20重量份川芎6?10重量份路路通8?10重量份。
3.一种药品，其特征在于，由权利要求1或2所述的中药组合物为原料制成。
4.根据权利要求3所述的药品，其特征在于，所述药品为颗粒剂、合剂、丸剂、胶囊剂或片剂。
5.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的闭经为肝肾亏虚型或阴虚血燥型闭经。 说明书 : 一种治疗妇科疾病的中药组合物技术领域[0001] 本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗妇科疾病的中药组合物。背景技术[0002] 闭经是常见的妇科疾。彩桥猿＜囊恢种⒆，原因错综复杂，有遗传、发育、内分泌、免疫、精神因素等，也可由肿瘤、创伤以及药物所致。当今社会竞争激烈，女性的职场压力较大，加上快节奏的生活方式，饮食无规律，营养摄取不均衡，正餐多以快餐盒饭等所代替，导滞机体的精、气、血不足而消耗过度，进而引起机体内血海不充、冲任亏虚，从而引起闭经一证的高频发生。[0003] 正常月经的产生，除了要有正常的子宫内膜外，还必须在卵巢中有正常发育的卵泡并排卵。下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(FSH?RF和LH?RF)刺激垂体分泌促卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH)，FSH作用于卵巢，促使卵泡不断发育，卵泡在发育过程中分泌雌激素。卵泡排卵后形成黄体，黄体分泌雌孕激素。这种性激素的周期性作用于正常的子宫内膜，从而产生月经。[0004] 现代医学认为造成闭经的原因很复杂，下丘脑?垂体?卵巢?子宫轴的各个环节的功能障碍，都可以引起闭经，其种类不下于30种。其大体可分为生理性闭经、原发性闭经和继发性闭经。因妊娠、哺乳或绝经后无月经者，称之为生理性闭经；年龄超过16岁，第二性征已经发育，月经尚未来潮或年龄超过14岁，第二性征尚未发育，且无月经来潮者，称之为原发性闭经；以往已经建立正常月经，因某种病理原因致使月经停止6个月，或按自身原来的月经周期计算，停经3个周期以上者，称之为继发性闭经。[0005] 中医认为，闭经其核心病机是冲任气血失调，分为虚实两个方面，虚者气血虚弱或肾虚或脾虚，冲任亏虚，无血可下；实者痰凝或寒凝血瘀或肝郁气滞血瘀，胞脉受阻，经血不通。临床常见证型有以下几种：肝肾亏虚，经血不足型：肝主藏血，肾主藏精，精血亏虚，血海不能满盈而致精血不足；脾胃亏虚，气血不足型：脾胃亏虚，无以化生气血精微而布散于全身，导致冲任胞宫失其濡养，以致血海空虚；肝气瘀滞，血行不畅型：肝疏泄失常，气机被阻，不能促使血液运行，经行不畅而致；阴虚血燥型：阴液受损，虚热丛生，血液耗伤，血亏经闭；寒凝血瘀型：寒邪凝滞，血遇寒则凝，以致冲任瘀滞，胞脉不通，遂成闭经；痰湿阻滞型：痰湿内阻，阻碍气血，血行不畅，冲任不通，胞宫受阻，月经不下。[0006] 治疗闭经，首先要排除生理学闭经和器质性病变，生理性闭经主要包括妊娠、围绝经期综合征等引起的闭经；器质性病变引起的闭经主要包括处女膜闭锁、阴道闭锁、垂体、卵巢及其他部位的肿瘤等。西医上多采用孕激素、雌激素以及诱发排卵的治疗。通过这种方法能够较好的改善患者身体状态，从而缓解闭经症状，起到一定的治疗效果。但仍需要注意的是，当前诸多研究显示适用常规西药对于闭经患者并不能起到较好的疗效，甚至可能会导致其出现较多并发症，且停药后极易反复。中医学具有独特的整体观念于辨证论治的诊疗原则与思想，因此，人们往往从中医学的角度治疗闭经以期收到较好的疗效。[0007] 中医上，闭经的治法不外乎“虚则补之，实则泻之”。肝肾亏虚型闭经养血补经以滋补肝肾；脾胃亏虚型闭经调补气血以健脾养胃；气滞血瘀型闭经活血行气促使气血运行；阴虚血燥型闭经当以滋阴以清虚火；寒凝血瘀型闭经应当散寒通经、温经活血；痰湿阻滞型闭经应当化痰祛湿。[0008] 目前对于闭经的治疗尚无特殊的方法和特效的药物，西医用激素治疗闭经副作用大，疗效欠佳。近年来，中医治疗闭经取得了很大的成绩，但中医药大多起效较慢，缺乏针对性强、疗效确切的中药组合物。发明内容[0009] 本发明的目的在于提供一种治疗闭经的中药组合物，包括熟地黄、枸杞子、菟丝子、当归、党参、女贞子、香附、益母草等原料药材组成。本发明所述组合物疗效确切，特别是针对肝肾亏虚型或阴虚血燥型闭经有显著效果。[0010] 本发明的技术方案如下：[0011] 一种治疗闭经的中药组合物，包括熟地黄、枸杞子、菟丝子、当归、党参、女贞子、香附、益母草。[0012] 优选地，所述的中药组合物还包括鹿角霜、龟板、杜仲、枳壳、甘草等原料药材。[0013] 优选地，所述中药组合物还进一步包括淫羊藿、覆盆子、五味子、川芎、路路通等原料药材。[0014] 优选地，所述的中药组合物包括如下重量份的组分：[0015][0016][0017] 进一步优选地，所述的中药组合物包括如下重量份的组分：[0018][0019] 在一种优选的实施方式中，所述的中药组合物包括如下重量份的组分：[0020][0021] 在另一种实施方式中，所述的中药组合物包括如下重量份的组分：[0022][0023] 中医学认为，肾藏精，主生殖，肝藏血，主疏泄。传统医学多认为肝肾同源，血的化生有赖于肾中精气的气化；肾中精气的充盛有赖于血的滋养。中医肾、肝与月经周期有关，肾气的开阖藏泻决定着冲任血海的充盈溢泻，从而形成月经周期。因此，临床对于妇科疾病的论治，多以肾为先，肝肾同治。[0024] 方中，熟地黄和枸杞子为君药，熟地黄填精补肾生髓，养肝补血滋阴；枸杞子滋补肝肾，益精养阴；二者合用共奏滋补肝肾，补血养阴之功效。菟丝子补益肝肾、当归补血活血，党参养血生津，女贞子滋补肝肾，鹿角霜滋阴止血，龟甲滋阴养血，杜仲补肝肾，以上共为臣药，助君药发挥滋补肝肾，补血养阴之功。香附疏肝理气，枳壳行气消胀，淫羊藿补肾温阳，覆盆子益肾固精，五味子补肾生津，益母草活血调经，川芎行气活血，路路通祛风活络，以上共为佐药，协助君、臣药加强滋补肝肾、养阴补血的功效。甘草为使药，调和诸药，共奏补益肝肾，行气养阴，补血活血的功效。[0025] 本发明的第二方面，提供一种药品，所述药品包括本发明所述的中药组合物。[0026] 优选地，所述的药品为颗粒剂、合剂、口服液、丸剂、胶囊剂或片剂。[0027] 本发明的第三方面，提供所述中药组合物的制备方法，通过将上述配方的中药原料经过提取或其他加工方式，制成药物活性物质，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的辅料，按照药剂学的常规技术制成各种可药用的剂型。所述活性物质通过分别提取中药原料、共同提取中药原料或其他方式得到，如：粉碎、浸泡、萃取、渗漉、蒸馏、煎煮、浓缩，醇沉、水沉、离心、过滤、层析、干燥、过筛等方法。这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏或流浸膏，根据制剂的不同需要制成不同的浓度。[0028] 优选的加工方式：药材加水煎煮1?3次，每次1?3小时，每次加6?12倍量水，煎液滤过，合并，减压浓缩至相对密度为1.0?1.4(50?60℃)的浸膏，放置室温，必要时加乙醇使醇含量达60％?80％，充分搅拌，静置，滤过，滤液减压浓缩回收乙醇，浓缩液加入药学上可接受的辅料制成口服液体制剂或干燥成干粉后加入药学上可接受的辅料制成口服固体制剂。[0029] 所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：[0030] (1)将以上18味原料药材，净。淳桓稍，其中熟地黄、香附、川芎切厚片；党参、甘草，润透，切厚片，干燥；枳壳、当归，润透，切薄片，干燥；益母草迅速洗净，略润，切断，干燥；鹿角霜、五味子、捣碎；龟甲置蒸锅内沸水蒸45min，放入热水中去净皮肉，洗净，晒干；杜仲刮去粗皮，洗净切块干燥；淫羊藿摘取叶片，喷淋清水，稍润切丝，干燥；待用；[0031] (2)取处方量步骤(1)处理好的原料药材饮片，加6?12倍水煎煮提取2?3次，每次1?3h；过滤，收集并合并煎煮液，减压浓缩至相对密度为1.05?1.4(50?60℃)，得浸膏；[0032] (3)将步骤(2)所得浸膏，加入药学上可接受的辅料经常规工艺制备成临床可接受的剂型。[0033] 优选地，所述药学上可接受的辅料为填充剂、稀释剂、矫味剂、润滑剂、防腐剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂中的一种或几种。[0034] 进一步优选地，所述药学上可接受的辅料包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、硬脂酸镁、麦芽糖、柠檬水、酒石酸、氢氧化钠、阿斯巴甜、甜菊苷、甜蜜素、蛋白糖、乙酰磺氨酸钾、阿司帕坦、三氯蔗糖等。[0035] 优选地，所述临床上可接受的剂型为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、汤剂、口服液或合剂。[0036] 在一个实施方式中，所述中药组合物为颗粒剂，采用如下的方法制备：[0037] (1)将以上18味原料药材，净。淳桓稍，其中熟地、香附、川芎切厚片；党参、甘草，润透，切厚片，干燥；枳壳、当归，润透，切薄片，干燥；益母草迅速洗净，略润，切断，干燥；鹿角霜、五味子、捣碎；龟甲置蒸锅内沸水蒸45min，放入热水中去净皮肉，洗净，晒干；杜仲刮去粗皮，洗净切块干燥；淫羊藿摘取叶片，喷淋清水，稍润切丝，干燥；待用；[0038] (2)取处方量步骤(1)处理好的18味原料药材饮片，加6?12倍水煎煮提取2?3次，每次1?3h；过滤，收集并合并煎煮液，减压浓缩至50℃?60℃相对密度为1.1?1.4的浸膏；[0039] (3)将步骤(2)所得浸膏，经真空干燥得干膏，加入药学上可接受的辅料，干法制粒或湿法制粒，整粒，干燥得颗粒剂。[0040] 在另一个实施方式中，所述中药组合物为口服液体制剂，采用如下的方法制备：[0041] (1)将以上18味原料药材，净。淳桓稍，其中熟地、香附、川芎切厚片；党参、甘草，润透，切厚片，干燥；枳壳、当归，润透，切薄片，干燥；益母草迅速洗净，略润，切断，干燥；鹿角霜、五味子、捣碎；龟甲置蒸锅内沸水蒸45min，放入热水中去净皮肉，洗净，晒干；杜仲刮去粗皮，洗净切块干燥；淫羊藿摘取叶片，喷淋清水，稍润切丝，干燥；待用；[0042] (2)取处方量步骤(1)处理好的十味药材，加6?12倍水煎煮提取2?3次，每次1?3h；过滤，收集并合并煎煮液，减压浓缩至50?60℃相对密度为1.05?1.15的浸膏；[0043] (3)将步骤(2)所得浸膏加入乙醇至醇含量为60％?80％，冷沉24?48h，过滤得醇沉液，备用；[0044] (4)减压浓缩回收乙醇并浓缩，得浸膏或供配液备用；加入矫味剂和/或防腐剂，调节pH，加水至配制总量，搅拌，滤过，灌封，灭菌得口服液体制剂。[0045] 本发明的第四方面，提供所述组合物在制备治疗女性闭经药物中的应用。特别是对于卵巢功能减退所致的继发性闭经有确切疗效。[0046] 本发明的有益效果在于：(1)本发明的组合物能够使免疫性卵巢早衰所致闭经模型小数卵巢指数恢复正常。(2)本发明的组合物能够有效改善机体动情周期紊乱，恢复卵泡的正常发育。(3)本发明的中药组合物能够改善模型小鼠卵巢内分泌功能紊乱，平衡调节各激素水平。(4)本发明的中药组合物疗效确切，副作用。踩愿，效果优于雌激素。对女性继发性闭经，特别是针对肝肾亏虚型或阴虚血燥型闭经具有显著的效果。[0047] 为验证本发明中药组合物的疗效，发明人开展了大量药效学试验研究，需要说明的是，本发明药品药效学试验所选取的药品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品，本发明所包含的其他配方及制备方法所得药品涉及的试验及其结果，由于篇幅限制，在此不再列举。[0048] 实验例1本发明组合物对雷公藤多苷所致闭经大鼠模型的影响[0049] 1实验材料[0050] 1.1实验动物[0051] 健康雌性SD大鼠(鲁南制药集团药理中心提供)，体质量200±20g，先适应性饲养3天，然后连续5天做阴道涂片，有动情周期的大鼠纳入试验组。[0052] 1.2实验试剂[0053] 雷公藤多苷片，国药准字Z42021212，黄石飞云制药有限公司；戊酸雌二醇片，国药准字J20171038，拜耳医药保健有限公司；本发明组合物：实施例1制备的颗粒剂。组合物对照组1：对比实施例1制备的浓煎剂；组合物对照组2：对比实施例2制备的浓煎剂。促卵泡素(FSH)ELISA试剂盒、黄体生成素(LH)ELISA试剂盒、雌二醇(E2)ELISA试剂盒，上海酶联生物开云优惠体育网页版入口。[0054] 2试验方法[0055] 2.1动物分组、造模及给药[0056] 将纳入试验的大鼠随机分为6组，分别为空白对照组、模型对照组、阳性对照组、组合物对照组1、组合物对照组2、本发明组合物组。[0057] 除空白对照组外，其余各组大鼠均用雷公藤多苷片50mg/kg灌胃造模，每日1次，连续14天。[0058] 造模结束后各组分别灌胃给予相应药物；阳性对照物给药戊酸雌二醇片0.09mg/kg，组合物对照组1给药对比实施例1制备的浓煎剂28.7g生药材/kg；组合物对照组2给药对比实施例2制备的浓煎剂16.0g生药材/kg；本发明组合物组给药实施例1制备的颗粒剂18.4g生药材/kg；空白对照物和模型对照组给药等体积蒸馏水(10mg/kg)，每日一次，连续给药6周。[0059] 2.2指标检测[0060] 2.2.1血清性激素水平测定[0061] 末次给药24h后，腹主动脉取血，3000rpm离心15min，分离血清，采用ELISA试剂盒测定血清中促卵泡生成激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)、雌二醇(E2)水平。[0062] 2.2.2大鼠卵巢组织学观察[0063] 处死大鼠，解剖，取卵巢，称重，将卵巢置10％甲醛中固定，梯度乙醇洗脱，石蜡包埋，切片，HE染色，置光学显微镜下观察卵泡发育情况。[0064] 2.2.3数据处理[0065] 采用SPSS22.0软件进行统计学分析，数据以“均数±标准差”( )表示，多组间分析采用单因素方差分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。[0066] 3试验结果[0067] 3.1本发明组合物对模型大鼠血清性激素的影响[0068] 造：竽Ｐ妥榇笫笱逍约に爻鱿治陕，与空白对照组相比，血清中FSH、LH水平显著增加，E2水平显著降低；说明采用雷公藤多苷灌胃后造模成功。各给药组经给药后均可调节大鼠血清性激素水平，具体地，可显著降低血清中FSH、LH水平，升高E2水平；但阳性对照物和本发明组合物组相对于模型对照组具有统计学意义。[0069] 表1各组大鼠血清性激素水平测定(n＝10， )[0070][0071][0072] 注：与空白对照组比较，**P＜0.01，***P＜0.001；与模型对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。[0073] 3.2各组大鼠卵巢组织学观察[0074] 病理组织学检查显示：空白对照组大鼠卵巢原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡等各级卵泡生长活跃，发育成熟颗粒细胞层次较多，卵泡液含量较多，黄体体积大，细胞丰富，卵巢结构正常。模型对照组大鼠表现为各期卵泡数量和空白对照组比较明显减少，黄体数量减少，部分见增生纤维及增生纤维细胞。增生纤维间质血管内有充血、淤血现象，可见炎性细胞浸润。部分卵泡囊性变，颗粒层细胞大小不一，排列紊乱无规则，细胞大小不均匀。各给药组大鼠各级卵泡均有不同程度的增多，卵泡生长活跃，成熟卵泡增多，颗粒层细胞层次多，卵泡液含量增多，黄体数量增多，发育良好。以阳性对照组和本发明组合物组最为显著。结果详见表2。[0075] 表2各组大鼠卵巢卵泡发育情况(n＝10， )[0076][0077] 注：与空白对照组比较，**P＜0.01，***P＜0.001；与模型对照组比较，#P＜0.05，#####P＜0.01， P＜0.001。[0078] 实验例2中药组合物对卵巢功能减退闭经模型小鼠的影响[0079] 1实验材料[0080] 1.1实验动物[0081] 健康雌性BALB/c小鼠60只(鲁南制药集团药理中心提供)，6?8周龄，体质量20±2g，均经阴道脱落细胞涂片筛查动情周期正常。清洁环境饲养，室温18?22℃，相对湿度40％?60％，光照12h，普通饲料饲养，自由进食进水。[0082] 1.2实验仪器及试剂[0083] 小鼠透明带多肽溶液，小鼠透明带3(ZP3)的第330?342氨基酸序列(NSSSSQFQIHGPR)，分析纯度＞90％，杭州中肽生化有限公司；弗氏完全佐剂(CFA)、弗氏不完全佐剂(IFA)，美国Sigma公司；雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)放免试剂盒，北京北方生物技术研究所，兔抗小鼠TGF?βR、TGF?βRII、Smad4多克隆抗体，武汉博士德生物工程有限公司；VEGF多都克隆抗体，Proteinthch公司；二抗PV9000，北京中杉金桥生物技术有限公司；LEICADMLB2型双目显微镜、LEICARM2255全自动轮转切片机，德国LEICA公司；戊酸雌二醇片，国药准字J20171038，拜耳医药保健有限公司；本发明组合物：实施例1制备的颗粒剂。[0084] 2实验方法[0085] 2.1动物造模、分组及给药[0086] 除空白对照组外，其余50只小鼠按照如下方法造模：取6mgZP3透明多肽粉末，加入6ml双蒸水配制成溶液，与弗氏完全佐剂按1：1配制成免疫制剂，与弗氏不完全佐剂按1：1配制成免疫强化试剂。每天上午9时，每只小鼠给予0.15ml免疫试剂注射于双后脚掌处及腹腔皮下，14d后以免疫强化试剂0.15ml再次注射后脚掌处及腹腔皮下加强免疫，建立免疫性卵巢早衰模型。空白对照组造模时每只小鼠给予0.15ml生理盐水注射双后脚掌处及腹腔皮下。[0087] 造：蟮50只小鼠随机分为模型对照组、阳性对照组、组合物低、中、高剂量组；每组10只。空白对照组10只，共60只。[0088] 阳性对照组给药戊酸雌二醇片0.13mg/kg/天；溶解戊酸雌二醇片制成0.01mg/ml的溶液。组合物低、中、高剂量组分别给药实施例的颗粒剂，13.3g生药材/kg/天、26.5g生药材/kg/天、53.0g生药材/kg/天；空白对照组和模型对照组均给予等体积生理盐水。以上各组均于造：1周开始灌胃给药，连续给药4周。[0089] 2.2指标检测[0090] 2.2.1卵巢指数检测[0091] 末次给药结束24h后，眼球取血，脱颈处死动物，摘取卵巢组织，称重，计算卵巢指数。[0092] 卵巢指数＝卵巢质量/体质量[0093] 2.2.2卵巢形态学观察[0094] 取卵巢称重后，加入4％多聚甲醛溶液固定，梯度酒精脱水，石蜡包埋，切片，脱蜡，HE染色，做病理切片。观察卵巢内正常卵泡和闭锁卵泡的形态变化。[0095] 2.2.3免疫组化检测[0096] 采用免疫组织化学SP二步法检测各组小鼠卵巢组织的PI3K、AKT和bcl?2蛋白表达。所有切片显微镜下盲法观察，以卵巢颗粒细胞呈棕黄色颗粒为阳性表达。结果采用MIAS医学图像分析系统进行分析，并分析其阳性表达的平均光密度。[0097] 2.2.4数据处理[0098] 采用SPSS22.0软件进行统计学分析，数据以“均数±标准差”( )表示，多组间分析采用单因素方差分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。[0099] 3实验结果[0100] 3.1本发明组合物对小鼠脏器指数的影响[0101] 各组小鼠卵巢指数、胸腺指数、脾脏指数结果比较见表3。与空白对照组比较，模型对照组卵巢指数明显降低(P＜0.01)。与模型对照组比较，阳性对照组和本发明组合物中、高剂量组卵巢指数显著升高(P＜0.05)。[0102] 表3各组小鼠卵巢指数比较(n＝10， )[0103][0104] 注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型对照组比较，#P＜0.05，##P＜###0.01， P＜0.001。[0105] 3.2本发明组合物对各组小鼠卵巢组织形态学影响[0106] 镜下观察各组小鼠卵巢组织结构。其中空白对照组卵巢结构清晰，可见各级生长卵泡形态正常。模型对照组卵巢结构紊乱，初次级卵泡呈闭锁样改变，排列无规则，卵母细胞萎缩，卵泡中可见炎性侵润。阳性对照组卵泡颗粒细胞、卵母细胞结构：磺，卵泡中可见炎性侵润，闭锁卵泡数量增多。本发明组合物低剂量组卵泡颗粒细胞形态欠佳，部分卵泡中有炎性侵润，并见数个闭锁卵泡。中剂量组卵巢结构清晰，部分卵泡发育正常。高剂量组卵巢发育基本正常，可见少量闭锁卵泡。[0107] 3.3本发明组合物对小鼠PI3K、AKT和Bcl?2蛋白表达的影响[0108] 各组小鼠卵巢PI3K、AKT和Bcl?2蛋白表达结果如表4所示。与空白对照组比较，模型对照组小鼠的PI3K、AKT和Bcl?2蛋白表达量明显减低(P＜0.001)；各给药组小鼠的PI3K、AKT和Bcl?2蛋白表达量具有不同程度的上调。与模型对照组比较，阳性对照组和本发明组合物高剂量组表达上调最为明显(P＜0.001)。[0109] 表4各组小鼠卵巢PI3K、AKT和Bcl?2阳性表达情况(n＝10， )[0110][0111] 注：与空白对照组比较，***P＜0.001；与模型对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001。[0112] 本发明的中药组合物以中医理论为指导，从整体出发，多维度、多环节地调动机体整体功能，提高卵巢对促性腺激素的反应，进而恢复和改善卵巢功能。还能够避免性激素带来的不良反应与依赖性，恢复性腺轴功能，改善性激素紊乱状态，制剂激发卵巢及其他受损组织修复。比单纯的应用激素调节有着明显的临床疗效及用药安全性。具体实施方式[0113] 下面以实施例方式来进一步阐述本申请的技术方案，需要说明的是，以下实施例仅用于说明本发明的技术方案并非限制本发明的保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的保护范围。[0114] 实施例1颗粒剂的制备[0115][0116] (1)将以上18味原料药材，净。淳桓稍，其中熟地、香附、川芎切厚片；党参、甘草，润透，切厚片，干燥；枳壳、当归，润透，切薄片，干燥；益母草迅速洗净，略润，切断，干燥；鹿角霜、五味子、捣碎；龟甲置蒸锅内沸水蒸45min，放入热水中去净皮肉，洗净，晒干；杜仲刮去粗皮，洗净切块干燥；淫羊藿摘取叶片，喷淋清水，稍润切丝，干燥；待用；[0117] (2)取处方量步骤(1)处理好的18味原料药材饮片，加水煎煮2次，第一次加10倍水煎煮2h，第二次加8倍水煎煮1.5h；过滤，收集并合并煎煮液，减压浓缩至50℃?60℃时相对密度为1.26的浸膏；[0118] (3)将步骤(2)所得浸膏，经真空干燥得干膏，加入适量蔗糖，干法制粒、整粒，得颗粒剂。[0119] 实施例2合剂的制备[0120][0121] (1)将以上18味原料药材，净。淳桓稍，其中熟地、香附、川芎切厚片；党参、甘草，润透，切厚片，干燥；枳壳、当归，润透，切薄片，干燥；益母草迅速洗净，略润，切断，干燥；鹿角霜、五味子、捣碎；龟甲置蒸锅内沸水蒸45min，放入热水中去净皮肉，洗净，晒干；杜仲刮去粗皮，洗净切块干燥；淫羊藿摘取叶片，喷淋清水，稍润切丝，干燥；待用；[0122] (2)取处方量步骤(1)处理好的10味原料药材饮片，加水煎煮2次，第一次加8倍水煎煮2h，第二次加6倍水煎煮1h；过滤，收集并合并煎煮液，减压浓缩至50?60℃时相对密度为1.07的浸膏；[0123] (3)将步骤(2)所得浸膏加入乙醇至醇含量为65％，冷沉48h，过滤得醇沉液，备用；[0124] (4)减压浓缩回收乙醇并浓缩，得浸膏或供配液备用；加入适量阿斯巴甜矫味，调节pH7.0，加水至配制总量，搅拌，滤过，灌封，灭菌得合剂。[0125] 实施例3片剂的制备[0126][0127] (1)将以上18味原料药材，净。淳桓稍，其中熟地、香附、川芎切厚片；党参、甘草，润透，切厚片，干燥；枳壳、当归，润透，切薄片，干燥；益母草迅速洗净，略润，切断，干燥；鹿角霜、五味子、捣碎；龟甲置蒸锅内沸水蒸45min，放入热水中去净皮肉，洗净，晒干；杜仲刮去粗皮，洗净切块干燥；淫羊藿摘取叶片，喷淋清水，稍润切丝，干燥；待用；[0128] (2)取处方量步骤(1)处理好的18味原料药材饮片，加水煎煮2次，第一次加12倍水煎煮2h，第二次加10倍水煎煮1.5h；过滤，收集并合并煎煮液，减压浓缩至50℃?60℃时相对密度为1.21的浸膏；[0129] (3)将步骤(2)所得浸膏加入乙醇至醇含量为75％，冷沉48h，过滤得醇沉液，备用；[0130] (4)减压浓缩回收乙醇并浓缩，真空干燥得干膏，干膏粉碎加入适量淀粉、硬脂酸镁等辅料，混匀，压片得片剂。[0131] 实施例4胶囊剂的制备[0132][0133] (1)将以上18味原料药材，净。淳桓稍，其中熟地、香附、川芎切厚片；党参、甘草，润透，切厚片，干燥；枳壳、当归，润透，切薄片，干燥；益母草迅速洗净，略润，切断，干燥；鹿角霜、五味子、捣碎；龟甲置蒸锅内沸水蒸45min，放入热水中去净皮肉，洗净，晒干；杜仲刮去粗皮，洗净切块干燥；淫羊藿摘取叶片，喷淋清水，稍润切丝，干燥；待用；[0134] (2)取处方量步骤(1)处理好的18味原料药材饮片，加水煎煮2次，第一次加10倍水煎煮2h，第二次加8倍水煎煮1h；过滤，收集并合并煎煮液，减压浓缩至50℃?60℃时相对密度为1.23的浸膏；[0135] (3)将步骤(2)所得浸膏加入乙醇至醇含量为60％，冷沉48h，过滤得醇沉液，备用；[0136] (4)减压浓缩回收乙醇并浓缩，真空干燥得干膏，干膏粉碎成细颗粒，装入胶囊壳即得胶囊剂。[0137] 对比实施例1[0138][0139] 将以上20味原料药材，净选除杂，按照药典方法进行预处理，加水煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮2h，第二次加6倍量水煎煮1h，合并煎煮液，减压浓缩成约500ml浓煎液。[0140] 对比实施例2[0141][0142][0143] 将以上12味原料药材，净选除杂，按照药典方法进行预处理，加水煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮2h，第二次加6倍量水煎煮1h，合并煎煮液，减压浓缩成500ml浓煎液。

专利地区：山东

专利申请日期：2024-03-19

专利公开日期：2024-11-22

专利公告号：CN118203628B