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专利名称：苯甲酰胺类衍生物及其用途

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202111318201.2

专利申请（专利权）人：沈阳药科大学,河北开云优惠体育网页版入口大学
权利人地址：辽宁省本溪市高新技术产业开发区华佗大街26号

专利发明（设计）人：赵燕芳,高子彬,田野,李硕,侯云雷,张惠敏,段美博,孙艳平,孙勇军

专利摘要：本发明涉及药物化学领域，特别涉及一系列新型的苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及含有所述化合物的药物组合物及其用途。苯甲酰胺类衍生物为通式I化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中取代基R1、R2、R3、R4具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物在制备用于治疗和/或预防sEH介导的疾病药物中的应用，特别是在制备治疗炎症性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病相关疾病、纤维化疾病、神经及精神疾病、疼痛、溃疡性疾病等的药物中的应用。#imgabs0#

主权利要求：
1.一种苯甲酰胺类衍生物，其特征在于：苯甲酰胺类衍生物为
N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基]苯甲酰胺
4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?[4?(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺
4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?甲氧基苯基)苯甲酰胺
4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?[4?(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氟苯基)苯甲酰胺
4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(对甲苯基)苯甲酰胺
4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?异丙基苯基)苯甲酰胺N?(2?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺N?(3?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺N?(3?氯?4?氟苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺
4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?苯基苯甲酰胺
N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯磺酰胺N?(4?氯苄基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺
2?(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)?N?[4?(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?2?氟苯甲酰胺
4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?2?氟?N?[4?(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?氟苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?2?甲基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲氧基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?氯苯甲酰胺
2?[(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)氨基]?N?环丙基乙酰胺
4?{3?苄基?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氯苯基)?3?甲基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?3?甲基?4?{1?[2?(4?吗啉基)乙基]?3?苯乙基脲基}苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?甲氧基苯乙基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(3?甲氧基苯乙基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?甲氧基乙基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(二甲氨基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺的制备N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(二乙氨基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(吡咯烷?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(哌啶?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?甲基哌啶?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?硫代吗啉代乙基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(1?氧化硫代吗啉代)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(1,1?二氧化硫代吗啉代)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(3?氧代吗啉代)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺
4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(5?氟吡啶?2?基)?3?甲基苯甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的苯甲酰胺类衍生物，其特征在于：权利要求1所述化合物与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
3.一种药物组合物，其特征在于：所述组合物含有权利要求1或2所述化合物及其药学上可接受的盐中的一种或几种以及药学上可接受的载体。
4.一种权利要求1或2所述化合物及其药学上可接受的盐或权利要求3所述的组合物在制备用于治疗和/或预防sEH介导的疾病药物中的应用。
5.按权利要求4中所述应用，其特征在于：所述疾病包括炎症性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、纤维化疾病、神经及精神疾病、疼痛或溃疡性疾病。 说明书 : 苯甲酰胺类衍生物及其用途
技术领域：[0001] 本发明涉及药物化学领域，特别涉及一系列新型的苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及含有所述化合物的药物组合物及其用途。背景技术：[0002] 环氧化物水解酶(epoxidehydrolase,EH)普遍存在于哺乳动物、昆虫、植物和微生物生物体内，是广泛分布于自然界的一种酶类。目前，根据酶的活性、生化特征以及当前的研究结果将环氧化物水解酶分为8种亚型，可溶性环氧化物水解酶(solubleepoxidehydrolase,sEH)是现阶段研究较为深入的环氧化物水解酶之一。近年来大量的研究表明，可溶性环氧化物水解酶是心脑血管疾病、纤维化疾病、糖尿病、神经及精神疾病、疼痛、溃疡性疾病、炎症和其他免疫系统疾病等许多疾病潜在的治疗靶点。[0003] 人可溶性环氧化物水解酶(HsEH)是由位于8号染色体P21?P12区域内的EPHX2基因编码，属于α/β水解酶家族的一员。同时研究发现HsEH是由两个60kD亚单位以反向平行的方式构成的同型二聚体，每个亚单位具有C?末端水解酶和N?末端磷酸酶的特性。C?末端结构域具有典型的α/β水解酶特性。N?末端结构域具有磷酸酶活性能水解脂质磷酸盐，但在人体内的具体生物学功能尚不清楚。[0004] 在人体内，sEH几乎在所有的器官中都有表达，已发现的有肝脏、肾脏、肺、心脏、大脑、脾、肾上腺、肠、膀胱、血管内皮和平滑肌等。sEH在脂质环氧化物代谢中起重要作用，它的内源性底物包括环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoicacids,EETs)，EETs是一类内源性的化学介质，具有多种生理功能，包括血管生成、细胞凋亡、纤溶、有丝分裂、激素分泌、血管舒张、支气管舒张和抗炎作用。研究发现，机体内的EETs经sEH的作用可被迅速水解成二羟基二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienocacids,DHETs)从而失去活性。因此如何抑制sEH的活性成为一个关键性的问题。近年来，有研究表明，可以通过小分子抑制剂或基因敲除技术降低sEH的活性，以稳定或增加EETs的含量。[0005] 抑制sEH所获得的药理作用可用细胞内EETs的水平含量来衡量，关于sEH抑制剂的研究主要集中在对血管和炎症的影响。EETs是抑制核转录因子(NFκB)的激活剂，在患有炎症的动物模型实验中，抑制sEH便可以改善和控制疾病。在动物炎症模型中，因烟草烟雾引起的呼吸道炎症和野百合碱诱导的肺动脉高压，可通过抑制sEH来降低严重程度。sEH抑制剂的抗炎作用对因顺氯氨铂诱导的肾病也有一定效果。sEH抑制剂也具有一定的镇痛作用，据推断也许是可以减少致疼物质的表达。在脑缺血的动物模型实验中，抑制sEH活性可以抑制缺血性炎症反应，刺激抗神经元基因表达的凋亡，减少脑梗塞的效果。[0006] 研究发现sEH的催化位点存在一个关键的天冬氨酸残基，故早期sEH抑制剂的研究主要集中在羧基的修饰试剂上。二环己基碳化二亚胺(DCC)作为酰胺键以及肽合成中的常用试剂，能够与羧酸发生反应，生成相应的酯。于是人们意外的发现DCC对sEH具有较好的抑制活性。但是随后根据药代动力学分析，DCC在溶液中会水解成相应的脲，那才是抑制sEH的主要活性物质，故早期的sEH抑制剂大多数都含有脲结构。目前也有一些活性突出且治疗效果好的化合物已处于临床前及临床研究阶段，如AR9281、GSK2256294和EC5026等。EC5026是由加利福尼亚大学BruceHammock团队开发的一种脲类sEH抑制剂，该药目前已完成Ia期临床试验，适应症为神经性疼痛。[0007][0008] sEH抑制剂在炎症等疾病治疗方面具有较大潜力，但由于目前sEH抑制剂药代动力学性质不佳等因素，还未有药物批准上市。因而，开发结构新颖、具有较高活性、药代动力学性质良好的sEH抑制剂具有重大的研究意义。发明内容：[0009] 本发明目的在于提供一系列新型的苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及含有所述化合物的药物组合物及其用途。[0010] 为实现上述目的，本发明采用技术方案为：[0011] 一种苯甲酰胺类衍生物，苯甲酰胺类衍生物为通式I化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，[0012][0013] 其中，[0014] (R1)q为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、羟基取代的(C1?C6)烷基、(C1?C6)烷基、(C1?C6)1烷氧基；q＝1?4的正整数，且，q大于1时，R可相同或不同；[0015] R2为?CONR5R6、?COCH2NR5R6、?CH2CONR5R6；[0016] 其中，R5和R6相同或不同，分别独立地选自氢、未取代或被1?3个相同或不同的R7取代的(C1?C6)烷基、金刚烷基、(C3?C7)环烷基、(C1?C6)烷基酰基、(C2?C6)烯基、(C2?C6)炔基、5 66?10元芳基、5?10元杂芳基、6?10元芳基(C1?C4)烷基、5?10元杂芳基(C1?C4)烷基，且，R 和R不同时为氢；所述杂芳基中含有至少一个杂原子；[0017] 或，R5和R6与和它们所连接的氮原子一起形成未取代或被1?3个相同或不同的R7取代的4?10元杂环基或5?10元杂芳基；所述杂环基或杂芳基中还含有0?4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基中还任选包括0?2个碳碳双键或碳碳三键或任选被一个或多个氧代；[0018] R7为卤素、硝基、氰基、叠氮基、巯基、(C1?C6)烷硫基、(C1?C6)烯基、(C1?C6)烷基亚磺酰基、(C1?C6)烷基磺酰基、(C1?C6)烷基酰基、(C1?C3)亚烷基二氧基、(C1?C6)烷基酰氨基、未取代或被至少一个羟基、氨基或卤代取代的(C1?C6)烷基或(C1?C6)烷氧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基、羟基、游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基甲酰基；[0019] R3为?(CH2)mNR8R9、?(CH2)mNHCOR8、?(CH2)mOR8、?(CH2)mCONR8R9；[0020] m为1?4之间的整数；[0021] R8和R9相同或不同，分别独立地选自氢、(C1?C6)烷基、(C3?C7)环烷基、(C2?C6)烯基、10(C2?C6)炔基、未取代或被1?3个相同或不同的R 取代的6?10元芳基或5?10元杂芳基；所述杂芳基中含有至少一个杂原子；[0022] 或R8和R9与和它们所连接的氮原子一起形成未取代或被1?3个相同或不同的R10取代的4?10元杂环基或5?10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基中还含有0?4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基中还任选包括0?2个碳碳双键或碳碳三键或任选被一个或多个氧代；[0023] R10为羟基、氨基、卤素、羧基、氰基、硝基、(C1?C6)烷基、(C1?C6)烷氧基、(C3?C7)环烷基；[0024] R4为?CO(CH2)nNR11R12、?(CH2)nCONR11R12、?SO2NR11R12、?NH(CH2)nCONR11R12、?NHCO11 12 11(CH2)nNR R 、?NHCOR ；[0025] n为0或1；[0026] 其中，R11和R12相同或不同，分别独立地选自氢、金刚烷基、(C3?C7)环烷基、(C1?C6)13烷基酰基、(C2?C6)烯基、(C2?C6)炔基、未取代或被1?3个相同或不同的R 取代的(C1?C6)烷基、6?10元芳基、5?10元杂芳基、6?10元芳基(C1?C4)烷基、5?10元杂芳基(C1?C4)烷基；所述杂芳基中含有至少一个杂原子；[0027] 或R11和R12与和它们所连接的氮原子一起形成未取代或被1?3个相同或不同的R13取代的4?10元杂环基或5?10元杂芳基，述杂环基或杂芳基中还含有0?4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基中还任选包括0?2个碳碳双键或碳碳三键或任选被一个或多个氧代；[0028] R13为卤素、硝基、氰基、叠氮基、巯基、(C1?C6)烷硫基、(C1?C6)烯基、(C1?C6)烷基亚磺酰基、(C1?C6)烷基磺酰基、(C1?C6)烷基酰基、(C1?C3)亚烷基二氧基、(C1?C6)烷基酰氨基、未取代或被至少一个羟基、氨基或卤代取代的(C1?C6)烷基或(C1?C6)烷氧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基、羟基、游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基甲酰基。[0029] 优。鐾ㄊ絀化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，[0030] 其中，[0031] (R1)q为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、羟基取代的(C1?C6)烷基、(C1?C6)烷基、(C1?C6)1烷氧基；q＝1?4的正整数，且，q大于1时，R可相同或不同；[0032] R2为?CONR5R6、?COCH2NR5R6、?CH2CONR5R6；[0033] R5和R6相同或不同，分别独立地选自氢、未取代或被1?3个相同或不同的R7取代的(C1?C4)烷基、金刚烷基、(C3?C5)环烷基、苯基、5?6元杂芳基、苯基(C1?C3)烷基、5?6元杂芳基5 6(C1?C3)烷基，且，R和R不同时为氢；所述杂芳基中含有至少一个杂原子；[0034] 或，R5和R6与和它们所连接的氮原子一起形成未取代或被1?3个相同或不同的R7取代的5?6元杂环基或5?6元杂芳基；所述杂环基或杂芳基中还含有0?4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基中还任选包括0?2个碳碳双键或碳碳三键或任选被一个或多个氧代；[0035] R7为卤素、硝基、氰基、叠氮基、巯基、(C1?C6)烷硫基、(C1?C6)烯基、(C1?C6)烷基亚磺酰基、(C1?C6)烷基磺酰基、(C1?C6)烷基酰基、(C1?C3)亚烷基二氧基、(C1?C6)烷基酰氨基、未取代或被至少一个羟基、氨基或卤代取代的(C1?C6)烷基或(C1?C6)烷氧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基、羟基、游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基甲酰基；[0036] R3为?(CH2)mNR8R9、?(CH2)mNHCOR8、?(CH2)mOR8、?(CH2)mCONR8R9；[0037] m为1?4；[0038] R8和R9相同或不同，分别独立地选自氢、(C1?C4)烷基、(C3?C6)环烷基，[0039] 或，R8和R9与和它们所连接的氮原子一起形成未取代或被1?3个相同或不同的R10取代的5?6元杂环基或5?6元杂芳基，所述杂环基或杂芳基中还含有0?4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基中还任选包括0?2个碳碳双键或碳碳三键或任选被一个或多个氧代；[0040] R10为羟基、氨基、卤素、羧基、氰基、硝基、(C1?C6)烷基、(C1?C6)烷氧基、(C3?C7)环烷基；[0041] R4为?CO(CH2)nNR11R12、?(CH2)nCONR11R12、?NH(CH2)nCONR11R12、?NHCO(CH2)nNR11R12、?11NHCOR ，[0042] n为0或1；[0043] 其中，R11和R12相同或不同，分别独立地选自氢、金刚烷基、(C3?C6)环烷基、未取代13或被1?3个相同或不同的R 取代的(C1?C6)烷基、苯基、5?6元杂芳基、苯基(C1?C3)烷基、5?611 12元杂芳基(C1?C3)烷基，且R 和R 不同时为氢；所述杂芳基中含有至少一个杂原子；[0044] 或R11和R12与和它们所连接的氮原子一起形成未取代或被1?3个相同或不同的R13取代的5?6元杂环基或5?6元杂芳基，述杂环基或杂芳基中还含有0?4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基中还任选包括0?2个碳碳双键或碳碳三键或任选被一个或多个氧代；[0045] R13为卤素、硝基、氰基、叠氮基、巯基、(C1?C6)烷硫基、(C1?C6)烯基、(C1?C6)烷基亚磺酰基、(C1?C6)烷基磺酰基、(C1?C6)烷基酰基、(C1?C3)亚烷基二氧基、(C1?C6)烷基酰氨基、未取代或被至少一个羟基、氨基或卤代取代的(C1?C6)烷基或(C1?C6)烷氧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基、羟基、游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基甲酰基。[0046] 在优。鐾ㄊ絀化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，[0047] 其中，[0048] (R1)q为氢、羟基、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；q＝1?4的正整数，且，q大于11时，R可相同或不同；[0049] R2为?CONHR6、?COCH2NHR6、?CH2CONHR6；[0050] 其中，R6选自(C1?C4)烷基、金刚烷基、(C3?C6)环烷基、未取代或被1?3个相同或不同7的R取代的苯基、5?6元杂芳基、苯基(C1?C2)烷基、5?6元杂芳基(C1?C2)烷基，所述苯基或者7杂芳基任选被1?3个相同或不同的R取代；[0051] R7为卤素、硝基、氰基、叠氮基、巯基、(C1?C6)烷硫基、(C1?C6)烯基、(C1?C6)烷基亚磺酰基、(C1?C6)烷基磺酰基、(C1?C6)烷基酰基、(C1?C3)亚烷基二氧基、(C1?C6)烷基酰氨基、未取代或被至少一个羟基、氨基或卤代取代的(C1?C6)烷基或(C1?C6)烷氧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基、羟基、游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基甲酰基；[0052] R3为?(CH2)mNR8R9、?(CH2)mOR8、?(CH2)mCONR8R9；[0053] m为1?4；[0054] R8和R9相同或不同，分别独立地选自氢、(C1?C4)烷基、(C3?C6)环烷基，[0055] 或，R8和R9与和它们所连接的氮原子一起形成未取代或被1?3个相同或不同的R10取代的5?6元杂环基或5?6元杂芳基，所述杂环基或杂芳基中还含有0?4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基中还任选包括0?2个碳碳双键或碳碳三键或任选被一个或多个氧代；[0056] R10为羟基、氨基、卤素、羧基、氰基、硝基、(C1?C6)烷基、(C1?C6)烷氧基、(C3?C7)环烷基；[0057] R4为?CO(CH2)nNHR11、?(CH2)nCONHR11、?NHCO(CH2)nNHR11、?NHCOR11，n为0或1；[0058] 其中，R11为金刚烷基、(C3?C6)环烷基、未取代或被1?3个相同或不同的R13取代的(C1?C6)烷基、苯基、5?6元杂芳基、苯基(C1?C3)烷基、5?6元杂芳基(C1?C3)烷基；[0059] R13为卤素、硝基、氰基、叠氮基、巯基、(C1?C6)烷硫基、(C1?C6)烯基、(C1?C6)烷基亚磺酰基、(C1?C6)烷基磺酰基、(C1?C6)烷基酰基、(C1?C3)亚烷基二氧基、(C1?C6)烷基酰氨基、未取代或被至少一个羟基、氨基或卤代取代的(C1?C6)烷基或(C1?C6)烷氧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基、羟基、游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基甲酰基。[0060] 进一步优。鐾ㄊ絀中，R2选?CONR5R6，R5为H时化合物为通式II所示，[0061][0062] 式中：[0063] (R1)q为氢、羟基、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；q＝1?4的正整数，且，q大于11时，R可相同或不同；[0064] R6选自金刚烷基、未取代或被1?3个相同或不同的R7取代的苯基、5?6元杂芳基、苯基(C1?C2)烷基、5?6元杂芳基(C1?C2)烷基；[0065] R7为卤素、硝基、氰基、叠氮基、巯基、(C1?C6)烷硫基、(C1?C6)烯基、(C1?C6)烷基亚磺酰基、(C1?C6)烷基磺酰基、(C1?C6)烷基酰基、(C1?C3)亚烷基二氧基、(C1?C6)烷基酰氨基、未取代或被至少一个羟基、氨基或卤代取代的(C1?C6)烷基或(C1?C6)烷氧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基、羟基、游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基甲酰基；[0066] R3为?(CH2)mNR8R9、?(CH2)mCONR8R9；[0067] m为1?4；[0068] R8和R9相同或不同，分别独立地选自氢、(C1?C4)烷基、(C3?C6)环烷基；8 9[0069] 或R 和R 与和它们所连接的氮原子一起形成[0070] R4为?CO(CH2)nNHR11、?(CH2)nCONHR11；[0071] n为0或1；[0072] R11为未取代或被1?3个相同或不同的R13取代的苯基、5?6元杂芳基、苯基(C1?C3)烷13基、5?6元杂芳基(C1?C3)烷基，所述苯基和杂芳基任选被1?3个相同或不同的R 取代；[0073] R13为卤素、硝基、氰基、叠氮基、巯基、(C1?C6)烷硫基、(C1?C6)烯基、(C1?C6)烷基亚磺酰基、(C1?C6)烷基磺酰基、(C1?C6)烷基酰基、(C1?C3)亚烷基二氧基、(C1?C6)烷基酰氨基、未取代或被至少一个羟基、氨基或卤代取代的(C1?C6)烷基或(C1?C6)烷氧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基、羟基、游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基甲酰基。[0074] 在进一步优。鐾ㄊ絀中，R2选?CONR5R6，R5为H、R1位于3位，R4选?CONHR11时化合物为通式III所示，[0075][0076] 式中：[0077] R1为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基；[0078] R6为金刚烷基、未取代或被1?3个相同或不同的R7取代的苯基、5?6元杂芳基；[0079] R7为卤素、硝基、氰基、叠氮基、巯基、(C1?C6)烷硫基、(C1?C6)烯基、(C1?C6)烷基亚磺酰基、(C1?C6)烷基磺酰基、(C1?C6)烷基酰基、(C1?C3)亚烷基二氧基、(C1?C6)烷基酰氨基、未取代或被至少一个羟基、氨基或卤代取代的(C1?C6)烷基或(C1?C6)烷氧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基、羟基、游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基甲酰基；[0080] R3为?(CH2)mNR8R9；[0081] m为1?4；[0082] R8和R9相同或不同，分别独立地选自氢、(C1?C4)烷基、(C3?C6)环烷基；[0083] 或R8和R9与和它们所连接的氮原子一起形成[0084] R11为未取代或被1?3个相同或不同的R13取代的苯基、5?6元杂芳基；[0085] R13为卤素、硝基、氰基、叠氮基、巯基、(C1?C6)烷硫基、(C1?C6)烯基、(C1?C6)烷基亚磺酰基、(C1?C6)烷基磺酰基、(C1?C6)烷基酰基、(C1?C3)亚烷基二氧基、(C1?C6)烷基酰氨基、未取代或被至少一个羟基、氨基或卤代取代的(C1?C6)烷基或(C1?C6)烷氧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基、羟基、游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基甲酰基。[0086] 更优。鐾ㄊ絀II的化合物，式中，[0087] R1为氢、氟、氯、甲基；[0088] R3为?(CH2)2NR8R9；[0089] R8和R9与和它们所连接的氮原子一起形成[0090] R11为未取代或被1?3个相同或不同的R13取代苯基；[0091] R13为卤素、硝基、氰基、叠氮基、巯基、(C1?C6)烷硫基、(C1?C6)烯基、(C1?C6)烷基亚磺酰基、(C1?C6)烷基磺酰基、(C1?C6)烷基酰基、(C1?C3)亚烷基二氧基、(C1?C6)烷基酰氨基、未取代或被至少一个羟基、氨基或卤代取代的(C1?C6)烷基或(C1?C6)烷氧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基、羟基、游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、未取代或被1?2个相同或不同的(C1?C6烷基)取代的氨基甲酰基。[0092] 本发明通式I的化合物可为：[0093] N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基]苯甲酰胺[0094] 4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?[4?(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺[0095] 4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?甲氧基苯基)苯甲酰胺[0096] 4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?[4?(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺[0097] 4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氟苯基)苯甲酰胺[0098] 4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(对甲苯基)苯甲酰胺[0099] 4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?异丙基苯基)苯甲酰胺[0100] N?(2?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺[0101] N?(3?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺[0102] N?(3?氯?4?氟苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺[0103] 4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?苯基苯甲酰胺[0104] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯磺酰胺[0105] N?(4?氯苄基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺[0106] 2?(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)?N?[4?(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺[0107] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?2?氟苯甲酰胺[0108] 4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?2?氟?N?[4?(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺[0109] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?氟苯甲酰胺[0110] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?2?甲基苯甲酰胺[0111] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0112] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲氧基苯甲酰胺[0113] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?氯苯甲酰胺[0114] 2?[(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)氨基]?N?环丙基乙酰胺[0115] 4?{3?苄基?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氯苯基)?3?甲基苯甲酰胺[0116] N?(4?氯苯基)?3?甲基?4?{1?[2?(4?吗啉基)乙基]?3?苯乙基脲基}苯甲酰胺[0117] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?甲氧基苯乙基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0118] N?(4?氯苯基)?4?{3?(3?甲氧基苯乙基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0119] N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?甲氧基乙基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺[0120] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(二甲氨基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺的制备[0121] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(二乙氨基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0122] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(吡咯烷?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0123] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(哌啶?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0124] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?甲基哌啶?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0125] N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?硫代吗啉代乙基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺[0126] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(1?氧化硫代吗啉代)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0127] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(1,1?二氧化硫代吗啉代)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0128] N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(3?氧代吗啉代)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0129] 4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(5?氟吡啶?2?基)?3?甲基苯甲酰胺[0130] 所示通式I的化合物与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。[0131] 本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。[0132] 除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯或溴代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，噻唑基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。[0133] 本发明还包括药物组合物，该组合物包括通式I化合物及它们药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体；本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。[0134] 用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：可供口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可供注射制剂用的pH调节剂、渗透压调节剂、增溶剂、稳定剂等；可供局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服、胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内等)或局部(例如眼部、鼻腔、舌下、皮肤等)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。[0135] 通过体内外抑制活性测试发现，本发明中的化合物对sEH具有显著的抑制活性，稳定体内EETs的水平。药效学研究结果显示，本发明中的化合物能够抑制角叉菜胶诱导的足肿胀和疼痛、以及脂多糖诱导的炎症因子释放，保护创伤性脑损伤，维持血糖稳态，改善糖尿病视网膜病变，抵抗组织纤维化，缓解抑郁等作用，可以用于治疗sEH介导炎症性疾病、心脑血管疾病、糖尿病及并发症、纤维化疾病、神经及精神疾病、疼痛、溃疡性疾病等。[0136] 治疗由sEH介导的病症所需的本发明化合物的精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等等。本领域普通技术人员仅仅利用常规实验方法即可确定适当的有效量。[0137] 化合物的给药量可以从约0.1～100mg/kg体重/天，优选1～50mg/kg体重/天。可以理解的是，剂量可以因患者的需求，所治疗的增高血压疾病、心血管疾病、发炎性疾病和糖尿病相关疾病的严重性和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依赖于具体的情况。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2?4次。[0138] 哺乳动物表示人或动物。[0139] 活性成分，也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用、特定化合物的效力和所需浓度。一般而言，活性成分的含量将在0.5％～90％之间，按组合物的总重量计。[0140] 在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以被同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其他化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。[0141] 一种药物组合物，所述组合物含通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药中的一种或几种以及药学上可接受的载体。[0142] 一种通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药或组合物在制备用于治疗和/或预防sEH介导的疾病药物中的应用。[0143] 所述疾病包括炎症性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病相关疾病、纤维化疾病、神经及精神疾病、疼痛或溃疡性疾病。[0144] 下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。[0145] 下面的合成路线A、B、C、D、E描述了本发明的通式I的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。[0146] 按照本发明的通式Ⅰ化合物，在路线A、路线B、路线C、路线D和路线E中，以如下化合1 5 8 12物为例：R、R、R和R 的定义同权利要求书。[0147][0148] 路线A化合物I?i的合成[0149] 当R4为?CONR11R12；R11为H，R12为不同R13取代的苯基；取代基R1、R2和R3的定义同权利1要求书，制备通式I化合物的合成方法为路线A，获得化合物I?i，合成路线中进一步以R 为3 2 1氢；R 为 R 为 为例，具体为：以R 取代的对硝基苯甲酸为起始原料，经酰化反应、还原反应和亲核取代反应得到中间体D。对氯苯胺与氯甲酸苯酯经取代反应得到中间体E。中间体D与中间体E经成脲反应制得通式I化合物I?i。[0150][0151] 路线B化合物I?ii和化合物I?iii的合成[0152] 当R4为?NHCH2COR11R12、?NHCOCH2R11R12；R11为H，R12为(C1?C6)烷基、金刚烷基、(C3?1 2C6)环烷基、苯基、5?6元杂芳基、苯基(C1?C3)烷基、5?6元杂芳基(C1?C3)烷基；取代基R 、R 和3R的定义同权利要求书，制备通式I化合物的合成方法为路线B，获得化合物I?ii和I?iii，1 3 2合成路线中进一步以R 为氢；R为 R为 为例，具体为：以对硝基苯胺为起始原料，经Boc保护、还原反应、亲核取代反应、成脲反应和脱Boc反应得到中间体K。中间12 12体K与氯乙酰氯和R 取代的胺一锅法制得通式I化合物I?ii；或与R 取代的氯乙酰胺进行亲核取代反应制得通式I化合物I?iii。[0153][0154] 路线C化合物I?iv的合成[0155] R2为?COCH2NHR5，R5为(C1?C4)烷基、金刚烷基、(C3?C6)环烷基、苯基、5?6元杂芳基、7苯基(C1?C2)烷基、5?6元杂芳基(C1?C2)烷基，所述苯基或者杂芳基被不同的R取代；取代基1 3 4R、R和R的定义同权利要求书，制备通式I化合物的合成方法为路线C，获得化合物I?iv，合1 3 4成路线中进一步以R 为3位取代的甲基；R 为 R 为 为例，以3?甲基?4?硝基苯甲酸为起始原料，经酰化反应、还原反应、亲核取代反应、酰化反应和亲核取代反应制得通式I化合物I?iv。[0156][0157] 路线D化合物I?v的合成[0158] 当R2为?CONR5R6，R5为H，R6为(C1?C4)烷基、金刚烷基、(C3?C5)环烷基、苯基、5?6元杂7芳基、苯基(C1?C3)烷基、5?6元杂芳基(C1?C3)烷基，所述烷基、芳基和杂芳基被不同的R 取1 3 4代；取代基R、R和R 的定义同权利要求书，制备通式I化合物的合成方法为路线D，获得化合1 3 4物I?v，合成路线中进一步以R为3位取代的甲基；R 为 R为 为例，具体5为R取代的胺与氯甲酸苯酯经取代反应得到中间体Q，继而与中间体O经成脲反应制得通式I化合物I?v。[0159][0160] 路线E化合物I?vi的合成[0161] 当R3为?(CH2)2NR8R9，R8和R9相同或不同，分别独立地选自氢、(C1?C4)烷基、(C3?C6)8 9环烷基，或R和R与和它们所连接的氮原子一起形成1 2 4取代基R 、R 和R 的定义同权利要求书，1制备通式I化合物的合成方法为路线E，获得化合物I?vi，合成路线中进一步以R为3位取代2 4 8的甲基；R 为 R 为 为例，合成方法为以R取代的胺为起始原料，经与1?溴?2?氯乙烷取代反应得到中间体R，继而与中间体N经亲核取代反应和成脲反应制得通式I化合物I?vi。[0162] 本发明所具有的优点：[0163] 本发明化合物区别于常规线性结构类型，似三叉戟结构，属于结构新颖的苯甲酰胺类衍生物；同时该类化合物在制备用于治疗和/或预防sEH介导的疾病药物中的应用，特别是在制备治疗炎症性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病相关疾病、纤维化疾病、神经及精神疾病、疼痛、溃疡性疾病等的药物中的应用。附图说明：[0164] 图1为本发明实施例提供的制备获得化合物的抗肿胀作用效果图，其中，*：塞来昔布组与空白溶剂组比较，p<0.05；#：实施例20化合物组与空白溶剂组比较，p<0.05；$：实施例15化合物组与空白溶剂组比较，p<0.05。[0165] 图2为本发明实施例提供的制备获得化合物对炎症性疼痛的镇痛作用效果图，其中，*：与空白溶剂组比较，p<0.05。[0166] 图3为本发明实施例提供的制备获得化合物对神经性疼痛的镇痛作用效果图，其中，*：与空白溶剂组比较，p<0.05。[0167] 图4为本发明实施例提供的制备获得化合物对STZ诱导高血糖症的缓解作用效果图，其中，*：与空白溶剂组比较，p<0.05。[0168] 图5为本发明实施例提供的制备获得化合物对糖尿病小鼠葡萄糖耐受的改善作用效果图，其中，*：与空白溶剂组比较，p<0.05。[0169] 图6为本发明实施例提供的制备获得化合物对糖尿病小鼠血浆胰岛素水平的影响效果图，其中，*：与空白溶剂组比较，p<0.05。具体实施方式：[0170] 在以下的实施例中，描绘了制备部分所述化合物的方法。应了解，以下方法及所属领域的普通技术人员已知的其他方法均可以适用于本发明所述的所有化合物的制备。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX?600测定，质谱用AgIlent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。[0171] 实施例14?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺的制备[0172] 1.14?硝基苯甲酰胺(B)的合成[0173] 将对硝基苯甲酸(A)10g(59.9mmol)和HATU45.6g(119.8mmol)加入到80mLDMF中搅拌0.5h，之后加入氨水1.4g(89.9mmol)和TEA12.1g(119.8mmol)。加毕，室温下反应2h。反应结束后，将反应液缓慢倒入400mL冰水中，析出浅棕色固体，搅拌0.5h后抽滤，滤饼用水洗涤，烘箱干燥得到浅棕色固体7.9g，收率为80.2％。[0174] 1.24?氨基苯甲酰胺(C)的合成[0175] 将铁粉13.4g(238mmol)和氯化铵25.3g(476mmol)加入到200mL80％甲醇溶液中，室温下搅拌至红棕色，再加入中间体B7.9g(47.6mmol)升温至70℃反应3h。反应完毕，垫硅藻土热抽滤，滤饼用热的甲醇溶液淋洗，减压蒸干滤液，向残余物中加入水,冰水浴下用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为8，室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼用水洗涤，烘箱干燥得到棕色固体5.5g,收率85.9％。[0176] 1.34?{[2?(4?吗啉基)乙基]氨基}苯甲酰胺(D)的合成[0177] 将中间体C5.5g(40.4mmol)、4?(2?氯乙基)吗啉6.6g(44.5mmol)和NaOH3.3g(80.8mmol)加入到50mL干燥1,4?Dioxane中，加毕，升温至95℃反应6h。反应完毕，将反应液冷却至室温，抽滤,滤饼用1,4?Dioxane洗涤，减压蒸干滤液，烘箱干燥得到棕色油状物7.0g，收率69.5％，粗品直接投下一步。[0178] 1.44?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺(I)的制备[0179] 将中间体D0.1g(0.4mmol)加入到2mL干燥1,4?Dioxane中，之后逐滴滴入中间体E0.1g(0.4mmol)的干燥1,4?Dioxane溶液，最后加入TEA0.049g(0.48mmol)，加毕，升温至60℃反应5h。反应完毕，趁热抽滤，滤饼用1,4?Dioxane洗涤，烘箱干燥得到浅白色固体0.08g，收率50.2％。[0180] 实施例2N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺[0181] 以对氯苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺。收率65.7％。[0182] 实施例34?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?[4?(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺[0183] 以4?三氟甲氧基苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?[4?(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺。收率56.3％。[0184] 实施例44?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?甲氧基苯基)苯甲酰胺[0185] 以4?甲氧基苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?甲氧基苯基)苯甲酰胺。收率63.6％。[0186] 实施例54?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?[4?(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺[0187] 以4?三氟甲基苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?[4?(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。收率46.1％。[0188] 实施例64?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氟苯基)苯甲酰胺[0189] 以4?氟苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氟苯基)苯甲酰胺。收率48.5％。[0190] 实施例74?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(对甲苯基)苯甲酰胺[0191] 以4?甲基苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(对甲苯基)苯甲酰胺。收率52.6％。[0192] 实施例84?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?异丙基苯基)苯甲酰胺[0193] 以4?异丙基苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?异丙基苯基)苯甲酰胺。收率68.7％。[0194] 实施例9N?(2?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺[0195] 以2?氯苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(2?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺。收率63.3％。[0196] 实施例10N?(3?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺[0197] 以3?氯苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(3?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺。收率74.1％。[0198] 实施例11N?(3?氯?4?氟苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺[0199] 以3?氯?4?氟苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(3?氯?4?氟苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺。收率61.4％。[0200] 实施例124?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?苯基苯甲酰胺[0201] 以苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?苯基苯甲酰胺。收率54.6％。[0202] 实施例13N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯磺酰胺[0203] 以4?硝基苯磺酰氯和对氯苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯磺酰胺。收率46.7％。[0204] 实施例14N?(4?氯苄基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺[0205] 以对氯苄胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(4?氯苄基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯甲酰胺。收率61.2％。[0206] 实施例152?(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)?N?[4?(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺[0207] 以4?三氟甲氧基苯胺和4?硝基苯乙酸为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成2?(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)?N?[4?(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺。收率36.8％。实施例16N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?2?氟苯甲酰胺[0208] 以2?氟?4?硝基苯甲酸和对氯苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?2?氟苯甲酰胺。收率46.0％。[0209] 实施例174?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?2?氟?N?[4?(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺[0210] 以2?氟?4?硝基苯甲酸和4?三氟甲氧基苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?2?氟?N?[4?(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺。收率52.4％。[0211] 实施例18N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?氟苯甲酰胺[0212] 以3?氟?4?硝基苯甲酸和对氯苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?氟苯甲酰胺。收率66.7％。[0213] 实施例19N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?2?甲基苯甲酰胺[0214] 以2?甲基?4?硝基苯甲酸和对氯苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?2?甲基苯甲酰胺。收率51.9％。[0215] 实施例20N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0216] 以3?甲基?4?硝基苯甲酸和对氯苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺。收率43.4％。[0217] 实施例21N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲氧基苯甲酰胺[0218] 以3?甲氧基?4?硝基苯甲酸和对氯苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲氧基苯甲酰胺。收率56.2％。[0219] 实施例22N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?氯苯甲酰胺[0220] 以3?氯?4?硝基苯甲酸和对氯苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?氯苯甲酰胺。收率47.4％。[0221] 实施例232?[(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)氨基]?N?环丙基乙酰胺的制备[0222] 23.1(4?硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(G)的合成[0223] 向4?硝基苯胺(F)10g(72.4mmol)和4?二甲基氨基吡啶0.89g(7.28mmol)的MeCN(100mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯18.9g(86.9mmol)所得溶液在35℃下搅拌20h。将反应液冷却至室温后，抽滤，减压浓缩滤液，向残余物中加入240mL二氯甲烷，用5％柠檬酸水溶液(60mL*4)和饱和食盐水(60mL)洗涤，减压浓缩有机相，得到褐色油状物16.55g，收率95.9％。[0224] 23.2(4?氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(H)的合成[0225] 将铁粉19.45g(363.6mmol)和氯化铵37.61g(694.7mmol)加入到200mL甲醇和水的混合溶剂(4:1)中，室温下搅拌至红棕色，加入中间体G16.6g(69.5mmol)，升温至70℃下反应4h。反应完毕，垫硅藻土趁热抽滤，用热甲醇洗涤滤饼，减压浓缩滤液，向残余物中加入200mL水，冰水浴下用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为8，室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼烘箱干燥得到棕色固体9.20g，收率63.5％。[0226] 23.3(4?{[2?(4?吗啉基)乙基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(I)的合成[0227] 将中间体H9.2g(44.2mmol)、4?(2?氯乙基)吗啉7.27g(48.6mmol)和NaOH2.65g(66.3mmol)加入到100mL干燥1,4?Dioxane中，加毕，升温至95℃反应5h。反应完毕，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用1,4?Dioxane洗涤，减压蒸干滤液，烘箱干燥得到棕色油状物7.05g，收率49.6％，粗品直接投下一步。[0228] 23.4(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(J)的合成[0229] 将中间体I7.05g(21.9mmol)和TEA2.67g(26.4mmol)加入到80mL干燥1,4?Dioxane中，分批加入中间体D5.43g(21.9mmol)，升温至60℃下反应30h。反应完毕，将反应液冷却至室温，抽滤，减压浓缩滤液，得到深褐色油状物17.13g，柱层析分离纯化，得到黄色油状物6.71g，收率64.4％。[0230] 23.51?(4?氨基苯基)?3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲(K)的合成[0231] 将中间体J6.71g(14.1mmol)加入到85mL三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4:1)中，室温下搅拌4h。反应完毕，减压蒸干溶剂，向残余液中加入50ml水，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值为10～12，抽滤，少量水洗滤饼，烘箱干燥得到淡黄色固体5.28g，收率99.7％。[0232] 23.62?[(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)氨基]?N?环丙基乙酰胺(I)的制备[0233] 将中间体K0.1g(0.3mmol)、2?氯?N?环丙基乙酰胺0.054g(0.4mmol)、碳酸钾0.074g(0.5mmol)和碘化钾0.014g(0.08mmol)加入到1.5mLDMF中，升温至50℃反应5h。反应完毕，将反应液冷却至室温，向反应液中加入7.5ml水，有白色固体析出，室温下搅拌15min后抽滤，水洗滤饼，滤饼烘箱干燥得到白色固体0.1g，收率为79.1％。[0234] 实施例242?[(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)氨基]?N?环戊基乙酰胺[0235] 以2?氯?N?环戊基乙酰胺为原料，按照实施例23中的23.6的合成方法合成2?[(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)氨基]?N?环戊基乙酰胺。收率63.3％。[0236] 实施例253?(4?氯苯基)?1?{4?[(2?吗啉基?2?氧代乙基)氨基]苯基}?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲[0237] 以2?氯?1?吗琳乙?1?酮为原料，按照实施例23中的23.6的合成方法合成3?(4?氯苯基)?1?{4?[(2?吗啉基?2?氧代乙基)氨基]苯基}?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲。收率54.4％。[0238] 实施例26N?(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)?2?(环丙基氨基)乙酰胺的制备[0239] 将中间体K0.4g(1.1mmol)和碳酸钾0.22g(1.6mmol)加入到10mL干燥乙腈中，?20℃下缓慢滴入氯乙酰氯0.14g(1.2mmol)，滴毕，升至室温反应2h。TLC监测反应完毕，加入环丙胺0.073g(1.3mmol)和碳酸钾0.3g(2.2mmol)，继续反应6h。反应完毕，抽滤，减压蒸干滤液，柱层析分离纯化，得到白色固体0.18g，收率为36.3％。[0240] 实施例27N?(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)?2?(环戊基氨基)乙酰胺[0241] 以环戊胺为原料，按照实施例26中的合成方法合成N?(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)?2?(环戊基氨基)乙酰胺。收率47.2％。[0242] 实施例28N?(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)?2?吗啉代乙酰胺[0243] 以吗啉为原料，按照实施例26中的合成方法合成N?(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)?2?吗啉代乙酰胺。收率51.3％。[0244] 实施例29N?(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)?2?(4?甲基哌嗪?1?基)乙酰胺[0245] 以4?甲基哌嗪为原料，按照实施例26中的合成方法合成N?(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)?2?(4?甲基哌嗪?1?基)乙酰胺。收率43.3％。[0246] 实施例304?氯?N?(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)苯甲酰胺[0247] 以对氯苯甲酸和中间体K为原料，按照实施例1中1.1的合成方法合成4?氯?N?(4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}苯基)苯甲酰胺。收率59.8％。[0248] 实施例31N?(苯基[d][1,3]二噁醇?5?基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?吗啉基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺[0249] 以3?甲基?4?硝基苯甲酸和3,4?亚甲二氧基苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(苯基[d][1,3]二噁醇?5?基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?吗啉基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺。收率54.9％。[0250] 实施例324?[3?(4?氯苯基)?1?(2?吗啉乙基)脲基]?3?甲基?N?[6?(三氟甲基)吡啶?3?基]苯甲酰胺[0251] 以3?甲基?4?硝基苯甲酸和5?氨基?2?三氟甲基吡啶为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?吗啉乙基)脲基]?3?甲基?N?[6?(三氟甲基)吡啶?3?基]苯甲酰胺。收率36.9％。[0252] 实施例33N?(4?氯苯基)?4?{2?(环丙基氨基)?N?[2?(4?吗啉基)乙基]乙酰胺}?3?甲基苯甲酰胺的制备[0253] 33.1N?(4?氯苯基)?3?甲基?4?硝基苯甲酰胺(M)的合成[0254] 将3?甲基?4硝基苯甲酸(L)20g(110.4mmol)和HATU50.4g(132.5mmol)加入到200mLDMF中搅拌0.5h，之后加入对氯苯胺14.8g(110.4mmol)和三乙胺22.3g(220.8mmol)。加毕，室温下反应2h。反应结束后，将反应液缓慢倒入800mL冰水中，析出浅棕色固体，搅拌0.5h后抽滤，滤饼用水洗涤，烘箱干燥得到浅棕色固体34.8g，收率为96.8％。[0255] 33.24?氨基?N?(4?氯苯基)?3?甲基苯甲酰胺(N)的合成[0256] 将铁粉33.6g(598.1mmol)和氯化铵64.1g(1196mmol)加入到500mL80％甲醇溶液中，室温下搅拌至红棕色，再加入中间体N34.7g(119.6mmol)，升温至70℃反应6h。反应完毕，垫硅藻土热抽滤，滤饼用热的甲醇溶液淋洗，减压蒸干滤液，向残余物中加入水,冰水浴下用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为8，室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼用水洗涤，烘箱干燥得到棕色固体28.8g，收率92.3％。[0257] 33.3N?(4?氯苯基)?3?甲基?4?{[2?(4?吗啉基)乙基]胺基}苯甲酰胺(O)的合成[0258] 将中间体N7.0g(26.9mmol)、4?(2?氯乙基)吗啉7.5g(40.4mmol)和NaOH3.2g(80.8mmol)加入到50mL干燥1,4?Dioxane中，加毕，升温至95℃反应6h。反应完毕，将反应液冷却至室温，抽滤,滤饼用1,4?Dioxane洗涤，减压蒸干滤液，烘箱干燥得到棕色油状物，粗品直接投下一步。[0259] 33.44?{2?氯?N?[2?(4?吗啉基)乙基]乙酰胺}?N?(4?氯苯基)?3?甲基苯甲酰胺(P)的合成[0260] 将中间体O0.5g(1.3mmol)溶于5mL乙腈中，加入碳酸钾0.34g(3.3mmol)，冰浴下逐滴加入氯乙酰氯0.17g(1.5mmol)。滴毕，冰浴下继续反应2h。反应完毕，蒸除溶剂，向残余物中加入30mL水稀释，用二氯甲烷(15mL*2)萃。喜⒂谢，用10mL2mol/L盐酸洗涤有机层，烘箱干燥得到黑色粉末0.56g，收率92.8％。[0261] 33.5N?(4?氯苯基)?4?{2?(环丙基氨基)?N?[2?(4?吗啉基)乙基]乙酰胺}?3?甲基苯甲酰胺(I)的制备[0262] 将中间体P0.55g(1.2mmol)溶于乙腈中，加入环丙胺0.07g(1.2mmol)和碳酸钾0.19g(1.3mmol)，室温下反应5h。反应完毕，蒸除溶剂，向残余物中加入30mL水稀释，用二氯甲烷(15mL*2)萃。喜⒂谢，蒸干溶剂，烘箱干燥，得到黑色粉末0.43g，收率75.4％。[0263] 实施例34N?(4?氯苯基)?4?{2?(环戊基氨基)?N?[2?(4?吗啉基)乙基]乙酰胺}?3?甲基苯甲酰胺[0264] 以环戊胺为原料，按照实施例33中的33.5的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{2?(环戊基氨基)?N?[2?(4?吗啉基)乙基]乙酰胺}?3?甲基苯甲酰胺。收率46.7％。[0265] 实施例35N?(4?氯苯基)?4?{2?(4?乙基哌嗪?1?基)?N?[2?(4?吗啉基)乙基]乙酰胺}?3?甲基苯甲酰胺[0266] 以N?乙基哌嗪为原料，按照实施例33中的33.5的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{2?(4?乙基哌嗪?1?基)?N?[2?(4?吗啉基)乙基]乙酰胺}?3?甲基苯甲酰胺。收率36.5％。[0267] 实施例36N?(4?氯苯基)?3?甲基?4?{2?吗啉基?N?[2?(4?吗啉基)乙基]乙酰胺}苯甲酰胺[0268] 以吗啉为原料，按照实施例33中的33.5的合成方法合成N?(4?氯苯基)?3?甲基?4?{2?吗啉基?N?[2?(4?吗啉基)乙基]乙酰胺}苯甲酰胺。收率56.2％。[0269] 实施例37N?(4?氯苯基)?4?{2?[(4?氯苯基)氨基]?N?[2?(4?吗啉基)乙基]乙酰胺}?3?甲基苯甲酰胺[0270] 以对氯苯胺为原料，按照实施例33中的33.5的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{2?[(4?氯苯基)氨基]?N?[2?(4?吗啉基)乙基]乙酰胺}?3?甲基苯甲酰胺。收率48.9％。[0271] 实施例38N?(4?氯苯基)?4?{3?环丙基?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氯苯基)?3?甲基苯甲酰胺的制备[0272] 38.1苯基环丙基氨基甲酸酯(Q)的合成[0273] 将环丙胺0.22g(3.9mmol)和碳酸钠0.24g(2.3mmol)加入到40mL乙酸乙酯、四氢呋喃和水的混合溶剂(3:1:1)中，在?20℃下缓慢加入氯甲酸苯酯0.66g(4.2mmol)，加毕，室温下反应2h。反应完毕，蒸干反应液，向残余物中加入水搅拌0.5h，抽滤，滤饼经烘干箱干燥，得白色固体0.59g，收率86.3％。[0274] 38.2N?(4?氯苯基)?4?{3?环丙基?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氯苯基)?3?甲基苯甲酰胺(I)的制备[0275] 将中间体O0.3g(0.8mmol)加入到2mL干燥1,4?Dioxane中，之后逐滴滴入中间体P0.15g(0.8mmol)的干燥1,4?Dioxane溶液，最后加入TEA0.1g(0.9mmol)，加毕，升温至60℃反应5h。反应完毕，趁热抽滤，滤饼用1,4?Dioxane洗涤，烘箱干燥得到浅白色固体0.39g，收率67.2％。[0276] 实施例394?{3?[(3s,5s,7s)?金刚烷?1?基]?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氯苯基)?3?甲基苯甲酰胺[0277] 以金刚烷胺为原料，按照实施例38中的38.1的合成方法合成中间体P，再按照实施例38中的38.2的合成方法合成4?{3?[(3s,5s,7s)?金刚烷?1?基]?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氯苯基)?3?甲基苯甲酰胺。收率43.2％。[0278] 实施例404?{3?苄基?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氯苯基)?3?甲基苯甲酰胺[0279] 以苄胺为原料，按照实施例38中的38.1的合成方法合成中间体P，再按照实施例38中的38.2的合成方法合成4?{3?苄基?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氯苯基)?3?甲基苯甲酰胺。收率52.1％。[0280] 实施例41N?(4?氯苯基)?3?甲基?4?{1?[2?(4?吗啉基)乙基]?3?苯乙基脲基}苯甲酰胺[0281] 以苯乙胺为原料，按照实施例38中的38.1的合成方法合成中间体P，再按照实施例38中的38.2的合成方法合成N?(4?氯苯基)?3?甲基?4?{1?[2?(4?吗啉基)乙基]?3?苯乙基脲基}苯甲酰胺。收率48.5％。[0282] 实施例42N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?甲氧基苯乙基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基]?3?甲基苯甲酰胺[0283] 以4?甲氧基苯乙胺为原料，按照实施例38中的38.1的合成方法合成中间体P，再按照实施例38中的38.2的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?甲氧基苯乙基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基]?3?甲基苯甲酰胺。收率56.3％。[0284] 实施例43N?(4?氯苯基)?4?[3?(3?甲氧基苯乙基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基]?3?甲基苯甲酰胺[0285] 以3?甲氧基苯乙胺为原料，按照实施例38中的38.1的合成方法合成中间体P，再按照实施例38中的38.2的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?[3?(3?甲氧基苯乙基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基]?3?甲基苯甲酰胺。收率47.6％。[0286] 实施例44N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?甲氧基乙基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺[0287] 以2?氯乙基甲基醚为原料，按照实施例33中的33.3的合成方法合成中间体O，再按照实施例38中的38.2的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?甲氧基乙基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺。收率35.1％。[0288] 实施例45N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(二甲氨基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺的制备[0289] 45.12?氯?N,N?二甲基乙胺(R)的合成[0290] 将二甲胺0.5g(9.9mmol)、1?溴?2?氯乙烷2.1g(14.9mmol)和碳酸钾2.1g(14.9mmol)加入到10mL丙酮中，35℃下反应3h。反应完毕，抽滤，减压浓缩滤液，向残余物中加入30mL2mol/L盐酸，甲基叔丁基醚(10mL*2)萃。ビ谢，用5mol/L氢氧化钠溶液调节水层pH值至13左右，再用甲基叔丁基醚(10mL*4)萃。占谢，减压浓缩，得到白色固体0.44g，收率36.9％。[0291] 45.2N?(4?氯苯基)?4?{[2?(二甲氨基)乙基]氨基}?3?甲基苯甲酰胺(X)的合成[0292] 将中间体N0.3g(1.2mmol)、中间体R0.19g(1.8mmol)和NaOH0.14g(3.6mmol)加入到5mL干燥1,4?Dioxane中，加毕，升温至95℃反应4h。反应完毕，将反应液冷却至室温，抽滤,滤饼用1,4?Dioxane洗涤，减压蒸干滤液，烘箱干燥得到棕色油状物0.5g，粗品直接投下一步。[0293] 45.3N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(二甲氨基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺的制备(I)的制备[0294] 将中间体R0.5g(1.5mmol)加入到5mL干燥1,4?Dioxane中，之后逐滴滴入中间体Q0.37g(1.5mmol)的干燥1,4?Dioxane溶液，最后加入TEA0.18g(1.8mmol)，加毕，升温至60℃反应5h。反应完毕，趁热抽滤，滤饼用1,4?Dioxane洗涤，烘箱干燥得到浅白色固体0.34g，收率46.2％。[0295] 实施例46N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(3?吗啉丙基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺[0296] 以1?溴?3?氯乙烷和4?(2?氯乙基)吗啉为原料，按照实施例45中的45.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例45中的45.3的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(3?吗啉丙基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺。收率45.6％。[0297] 实施例47N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(二乙氨基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0298] 以N,N?二乙基甲胺为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(二乙氨基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺。收率45.6％。[0299] 实施例48N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(吡咯烷?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0300] 以四氢吡咯为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(吡咯烷?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺。收率66.6％。[0301] 实施例49N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(哌啶?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0302] 以哌啶为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(哌啶?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺。收率57.8％。[0303] 实施例50N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?甲基哌啶?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0304] 以4?甲基哌啶为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?甲基哌啶?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺。收率47.3％。[0305] 实施例51N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?硫代吗啉代乙基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺[0306] 以硫代吗啉为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?硫代吗啉代乙基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺。收率46.3％。[0307] 实施例52N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(1?氧化硫代吗啉代)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0308] 以1?氧化物?4?硫代吗啉为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(1?氧化硫代吗啉代)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺。收率52.9％。[0309] 实施例53N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(1,1?二氧化硫代吗啉代)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0310] 以1,1?二氧化硫代吗啉为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(1,1?二氧化硫代吗啉代)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺。收率46.1％。[0311] 实施例54(S)?N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(3?甲基吗啉)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0312] 以3?(S)?3?甲基吗啉为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成(S)?N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(3?甲基吗啉)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺。收率77.2％。[0313] 实施例55(R)?N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(3?甲基吗啉)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0314] 以3?(R)?3?甲基吗啉为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成(R)?N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(3?甲基吗啉)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺。收率36.8％。[0315] 实施例56N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(3?氧代吗啉代)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0316] 以3?吗啉酮为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(3?氧代吗啉代)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺。收率45.6％。[0317] 实施例57N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?吗啉?2?氧代乙基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺[0318] 以吗啉和氯乙酰氯为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?吗啉?2?氧代乙基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺。收率54.4％。[0319] 实施例58N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(2?氧代吡咯烷?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0320] 以2?吡咯烷酮为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(2?氧代吡咯烷?1?基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺。收率41.0％。[0321] 实施例59N?(4?氯苯基)?3?甲基?4?{3?苯乙基?1?[2?(吡咯烷?1?基)乙基]脲基}苯甲酰胺[0322] 以四氢吡咯烷为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，以苯乙胺为原料，按照实施例38中的38.1的合成方法合成中间体Q，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成N?(4?氯苯基)?3?甲基?4?{3?苯乙基?1?[2?(吡咯烷?1?基)乙基]脲基}苯甲酰胺。收率38.9％。[0323] 实施例604?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基?N?(吡啶?2?基)苯甲酰胺[0324] 以3?甲基?4?硝基苯甲酸和2?氨基吡啶为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基?N?(吡啶?2?基)苯甲酰胺。收率56.7％。[0325] 实施例614?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基?N?(1?甲基?1H?吡唑?4?基)苯甲酰胺[0326] 以3?甲基?4?硝基苯甲酸和1?甲基?4?氨基吡唑为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基?N?(1?甲基?1H?吡唑?4?基)苯甲酰胺。收率41.8％。[0327] 实施例624?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基?N?(噻唑?2?基)苯甲酰胺[0328] 以3?甲基?4?硝基苯甲酸和2?氨基噻唑为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基?N?(噻唑?2?基)苯甲酰胺。收率56.9％。[0329] 实施例63N?(4?乙酰苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺[0330] 以3?甲基?4?硝基苯甲酸和4?乙酰基苯胺为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成N?(4?乙酰苯基)?4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基苯甲酰胺。收率54.9％。[0331] 实施例644?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氰基苯基)?3?甲基苯甲酰胺[0332] 以3?甲基?4?硝基苯甲酸和4?氨基苯腈为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(4?氰基苯基)?3?甲基苯甲酰胺。收率45.8％。[0333] 实施例654?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基?N?(1,3,4?噻二唑?2?基)苯甲酰胺[0334] 以3?甲基?4?硝基苯甲酸和2?氨基?1,3,4?噻二唑为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基?N?(1,3,4?噻二唑?2?基)苯甲酰胺。收率61.8％。[0335] 实施例664?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基?N?(吡嗪?2?基)苯甲酰胺[0336] 以3?甲基?4?硝基苯甲酸和2?氨基吡嗪为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基?N?(吡嗪?2?基)苯甲酰胺。收率47.8％。[0337] 实施例674?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基?N?(吡啶?4?基)苯甲酰胺[0338] 以3?甲基?4?硝基苯甲酸和4?氨基吡啶为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?3?甲基?N?(吡啶?4?基)苯甲酰胺。收率36.9％。[0339] 实施例684?{1?[2?(1H?咪唑?1?基)乙基]?3?(4?氯苯基)脲基}?N?(4?氯苯基)?3?甲基苯甲酰胺[0340] 以咪唑为原料，按照实施例46中的46.1的合成方法合成中间体R，再按照实施例46中的46.3的合成方法合成N?(4?氯苯基)?4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?硫代吗啉代乙基)脲基]?3?甲基苯甲酰胺。收率59.9％。[0341] 实施例694?[3?(4?氯苯基)?1?(2?吗啉基乙基)脲基]?3?甲基?N?(5?甲基异噁唑?3?基)苯甲酰胺[0342] 以3?甲基?4?硝基苯甲酸和3?氨基?5?甲基异噁唑为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?[3?(4?氯苯基)?1?(2?吗啉基乙基)脲基]?3?甲基?N?(5?甲基异噁唑?3?基)苯甲酰胺。收率47.8％。[0343] 实施例704?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(5?氟吡啶?2?基)?3?甲基苯甲酰胺[0344] 以3?甲基?4?硝基苯甲酸和2?氨基?5?氟吡啶为原料，按照实施例1中的1.1的合成方法合成中间体B，再按照实施例1中的1.4的合成方法合成4?{3?(4?氯苯基)?1?[2?(4?吗啉基)乙基]脲基}?N?(5?氟吡啶?2?基)?3?甲基苯甲酰胺。收率45.9％。[0345] 实施例化合物的结构及1H?NMR、MS数据见表1。[0346] 表1[0347][0348][0349][0350][0351][0352][0353][0354][0355][0356][0357][0358][0359] 对本发明的化合物进行了体外可溶性环氧化物水解酶(sEH)酶活性的研究，结果如下[0360] 对按照本发明的上式I所示的化合物(浓度0.1μM)用荧光分析法进行了体外sEH酶活性测试。对照品t?AUCB为市购获得。[0361] sEH酶(humanrecombinant，0.5mg/mL，CaymanChemical)12μL用缓冲液(25mMbis?Tris，pH7.0)588μL稀释。荧光底物为PHOME[(3?苯基?氧杂环丙基)?乙酸氰基?(6?甲氧基?萘?2?基)?甲基酯]的DMSO溶液(10μM，CaymanChemical)。将上述实施例制备的表格化合作为待测化合物，对其用100％DMSO溶解，浓度为4μM。向96孔板的每个孔中加入185μL缓冲液(25mMbis?Tris，pH7.0)，5μL化合物溶液和5μL稀释后的sEH酶，最后加入5μL底物溶液启动反应，作为实验组，而后37℃孵育15min后酶标仪测定应该信号(激发波长330nm，发射波长465nm)。同时设定背景组和全活组，背景组中不加化合物和酶(分别用DMSO和缓冲液代替)，全活组中不加化合物(用DMSO代替)，而后按照上述方式孵育并测定。用扣除背景组荧光信号后的全活组(F0)和化合物组(F1)数据计算抑制率：[0362] 抑制率(％)＝(F0?F1)/(F0)×100。[0363] 实施例化合物的sEH的体外酶活性试验结果见表2。[0364] 表2[0365][0366][0367] 根据上述对本发明的部分化合物再进行体外可溶性环氧化物水解酶(sEH)IC50的测试，结果如下[0368] 对按照本发明的上式I所示的化合物用荧光分析法再进行体外sEH酶活性测试。对照品t?AUCB为市购获得。[0369] sEH酶(humanrecombinant，0.5mg/mL，CaymanChemical)12μL用缓冲液(25mMbis?Tris，pH7.0)588μL稀释。荧光底物为PHOME[(3?苯基?氧杂环丙基)?乙酸氰基?(6?甲氧基?萘?2?基)?甲基酯]的DMSO溶液(10μM，CaymanChemical)。将上述实施例制备的表格化合作为待测化合物，对其用100％DMSO溶解，浓度为4μM，再经100％DMSO依次稀释成2μM、1μM、0.5μM、0.25μM、0.04μM、0.02μM、0.004μM和0.0004μM不同浓度溶液，按抑制率测定方法分别测定化合物不同浓度下的抑制率，计算IC50。[0370] 部分实施例的sEH酶IC50活性数据见表3。[0371] 表3[0372][0373][0374] 由上述体外sEH酶活性测试结果表明，本发明所要保护的通式I的化合物，具有良好的sEH的抑制活性，部分化合物相当或优于阳性对照药t?AUCB。[0375] 实施例71抗炎作用测定[0376] 雄性KM小鼠(6?8周龄)足底皮下注射1％卡拉胶生理盐水溶液50μL建立炎症肿胀模型，小鼠在注射卡拉胶前1小时按100mg/kg剂量分别腹腔注射上述实施例15和20制备获得化合物溶液、塞来昔布溶液或空白溶剂，用游标卡尺测量小鼠爪厚度，以造模前小鼠初始爪厚为100％，测量注射卡拉胶后小鼠爪厚变化情况(参见图1)。结果显示，实施例15和实施例20化合物能够显著抑制卡拉胶诱导的小鼠足肿胀，效果与塞来昔布相当。[0377] 上述实施例15和20化合物及塞来昔布分别加DMSO溶解制成浓度约为25mg/mL的溶液；空白溶剂为DMSO。注射体积约为0.1mL。[0378] 实施例72镇痛作用测定[0379] 炎症性疼痛[0380] 雄性SD大鼠(200?250g)足底皮下注射1％卡拉胶生理盐水溶液50μL建立炎症疼痛模型，大鼠在注射卡拉胶前1小时分别腹腔注射上述实施例15、41和48制备获得化合物溶液、塞来昔布溶液或空白溶剂。用电子VonFrey测痛仪测定大鼠机械刺激缩爪阈值(MWT)，以造模前初始MWT为100％，测定注射卡拉胶后大鼠MWT的变化情况(参见图2)。结果显示，化合物能够明显提高大鼠MWT，缓解疼痛，其中，实施例15、实施例41和实施例48化合物的镇痛效果均优于塞来昔布。[0381] 上述实施例15化合物和塞来昔布分别加DMSO溶解制成浓度约为40mg/mL的溶液，上述实施例41和48化合物分别加DMSO溶解制成浓度约为20mg/mL的溶液；空白溶剂为DMSO。注射体积约为0.55mL。给药剂量分别为100mg/kg(实施例15、塞来昔布)、50mg/kg(实施例41、48)。[0382] 神经性疼痛[0383] 雄性SD大鼠(260?300g)腹腔内注射水合氯醛麻醉，钝性分离肌肉，暴露出坐骨神经，在三叉分支近端用4?0羊肠线做四道结扎，缝合肌肉和皮肤并消毒，建立坐骨神经慢性压迫损伤(CCI)大鼠模型。用电子VonFrey测痛仪测定大鼠机械刺激缩爪阈值(MWT)，当MWT下降至手术前70％以下时进行药效学评价。造模一周后大鼠腹腔分别注射上述实施例制备20和48获得化合物溶液、加巴喷丁溶液或空白溶剂。测定给药后大鼠MWT在不同时间后的变化情况(参见图3)。结果显示，化合物能够明显提高大鼠MWT，缓解神经性疼痛，其中，实施例20化合物镇痛作用与加巴喷丁相当，实施例48化合物镇痛作用优于加巴喷丁。上述实施例20化合物和加巴喷丁分别加DMSO溶解制成浓度约为40mg/mL的溶液，上述实施例48化合物加DMSO溶解制成浓度约为20mg/mL的溶液；空白溶剂为DMSO。注射体积约为0.55mL。给药剂量分别为100mg/kg(实施例20、加巴喷丁)、50mg/kg(实施例48)。[0384] 实施例73降血糖作用测定[0385] 雄性BALB/c小鼠(6?8周龄)按50mg/kg，连续5天腹腔注射链脲佐菌素(STZ，1次/天)制备糖尿病模型，另一组小鼠则按照上述注射剂量连续5天注射生理盐水作为正常对照组。造模开始后小鼠采用饮水方式给予上述实施例20制备获得化合物水溶液(0.025mg/mL，用2.5％HP?β?CD溶液配制)或空白溶剂，给药剂量约为10mg/kg。每周测量小鼠空腹血糖，造模第四周时进行葡萄糖耐量试验和血浆胰岛素含量测定(参见图4?6)。结果显示，实施例20化合物能够明显缓解STZ诱导的高血糖症和血浆胰岛素含量下降现象，改善小鼠葡萄糖耐量。

专利地区：辽宁

专利申请日期：2021-11-09

专利公开日期：2024-11-12

专利公告号：CN116102525B