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专利名称：一种5-甲氧基色胺的制备方法注意：申请人在申请日后补交了实验数据，但该数据并未包含在本授权公告文档中。

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202111673014.6

专利申请（专利权）人：阜阳欣奕华制药开云优惠体育网页版入口有限公司
权利人地址：安徽省阜阳市太和经济开发区颍阳路和创业路交叉口

专利发明（设计）人：韩振玉,张浩,郝振,杨杰

专利摘要：本发明提供一种5?甲氧基色胺的制备方法。所述5?甲氧基色胺的制备方法包括以下步骤：(1)在酸存在下，将4?甲氧基苯肼盐和4?卤代丁醛缩二甲醇反应，得到3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚；(2)将步骤(1)得到的3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚和氨水反应，得到5?甲氧基色胺。本发明采用4?甲氧基苯肼盐酸盐和4?氯丁醛缩二甲醇为起始原料的全合成法，经过环化、氨基化等步骤得到最终产物，本发明方法的整个工艺流程操作简单，同时中间步骤得到的中间体不需要精制、干燥即可直接进入下一步反应，适合大规模工业化生产。

主权利要求：
1.一种5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，所述5?甲氧基色胺的制备方法包括以下步骤：(1)在酸存在下，将4?甲氧基苯肼盐和4?卤代丁醛缩二甲醇反应，得到3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚；
(2)将步骤(1)得到的3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚和氨水反应，得到5?甲氧基色胺；
所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸、马来酸、柠檬酸或草酸中的任意一种或至少两种的组合；
所述酸的质量百分含量为20?50％；
步骤(1)中，所述反应在溶剂中进行；
所述溶剂为醇类溶剂；
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、叔丁醇或正丁醇中的任意一种或至少两种的组合；
步骤(1)中，所述反应后的后处理为：将反应液降温后浓缩；
所述4?甲氧基苯肼盐、4?卤代丁醛缩二甲醇、酸和溶剂的质量比为(0.5?2):(0.5?2):(0.05?0.5):(1?10)。
2.根据权利要求1所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述4?甲氧基苯肼盐选自4?甲氧基苯肼盐酸盐、4?甲氧基苯肼硫酸盐、4?甲氧基苯肼乙酸盐、4?甲氧基苯肼马来酸盐、4?甲氧基苯肼柠檬酸盐或4?甲氧基苯肼草酸盐中的任意一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求2所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述4?甲氧基苯肼盐为4?甲氧基苯肼盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述4?卤代丁醛缩二甲醇选自4?氯丁醛缩二甲醇、4?氟丁醛缩二甲醇、4?溴丁醛缩二甲醇或4?氟丁醛缩二甲醇中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求4所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述4?卤代丁醛缩二甲醇为4?氯丁醛缩二甲醇。
6.根据权利要求1所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸为盐酸。
7.根据权利要求1所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸的质量百分含量为30?36％。
8.根据权利要求1所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的温度为70?80℃，所述反应的时间为8?16h。
9.根据权利要求1所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚和氨水的质量比为1:(0.5?5)。
10.根据权利要求1所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氨水的质量百分含量为10?40％。
11.根据权利要求10所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氨水的质量百分含量为25?28％。
12.根据权利要求1所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应在溶剂中进行。
13.根据权利要求12所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，所述溶剂为醇类溶剂。
14.根据权利要求13所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、叔丁醇或正丁醇中的任意一种或至少两种的组合。
15.根据权利要求12所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，所述3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚、氨水和溶剂的质量比为1:(0.5?5):(1?10)。
16.根据权利要求1所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应的温度为80?90℃，所述反应的时间为8?16h。
17.根据权利要求1所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应后的后处理为：将反应液依次进行降温、浓缩、稀释和过滤，得到所述5?甲氧基色胺的粗品。
18.根据权利要求17所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，所述稀释采用的溶剂为水。
19.根据权利要求18所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，所述水的添加量为所述浓缩后的产物的2?10倍。
20.根据权利要求17所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，所述稀释在搅拌中进行，所述搅拌的温度为20?30℃，所述搅拌的时间为20?40min。
21.根据权利要求1所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)后还需进行步骤(3)：将5?甲氧基色胺的粗品溶解于乙醇的水溶液中，再依次经脱色、析晶、离心和干燥，得到5?甲氧基色胺的纯品。
22.根据权利要求21所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述乙醇的水溶液的质量百分含量为10?60％。
23.根据权利要求21所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述5?甲氧基色胺的粗品和乙醇的水溶液的质量比为1:(1?5)。
24.根据权利要求21所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶解的温度为50?90℃。
25.根据权利要求24所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶解的温度为75?85℃。
26.根据权利要求21所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述脱色采用活性炭，所述5?甲氧基色胺的粗品和活性炭的质量比为1:(0.01?0.1)。
27.根据权利要求21所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述脱色的温度为75?85℃，脱色的时间为20?40min。
28.根据权利要求21所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述析晶的温度为10℃以下，析晶的时间为0.5?2h。
29.根据权利要求21所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述离心的转速为3000?8000rpm。
30.根据权利要求1所述的5?甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，所述5?甲氧基色胺的制备方法包括以下步骤：(1)将4?氯丁醛缩二甲醇加入到4?甲氧基苯肼盐酸盐、乙醇和盐酸的混合溶液中，在
70?80℃下搅拌反应8?16h，反应结束后，降温、浓缩，得到3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚；
(2)将3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚加入到氨水和乙醇的混合液中，在80?90℃下搅拌反应8?16h，反应结束后，依次进行降温、浓缩、稀释和过滤，得到5?甲氧基色胺的粗品；
(3)将5?甲氧基色胺的粗品加入到乙醇的水溶液中，再依次经活性炭脱色、析晶、离心和干燥，得到5?甲氧基色胺的纯品。 说明书 : 一种5?甲氧基色胺的制备方法技术领域[0001] 本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种5?甲氧基色胺的制备方法。背景技术[0002] 5?甲氧基色胺是一种色胺衍生物，与神经递质褪黑素和血清素密切相关。它在5?HT1、5?HT2、5?HT4、5?HT6和5?HT7受体上起完全激动剂的作用，但对5?HT3受体没有亲和力。是褪黑素相关化合物。[0003] 目前，随着社会的进步和科学技术的发展，5?甲氧基色胺的使用价值和应用得到广泛关注，但是5?甲氧基色胺的制备有不同的工艺。[0004] CN110818610A公开了一种褪黑素的制备方法。所述褪黑素的制备方法，包括如下步骤：(a)邻苯二甲酰亚胺、1,3?二氯丙烷、碘化钠和乙酰乙酸乙酯于溶剂中，在碱的作用下反应得到化合物Ⅰ；(b)化合物I与对甲氧基苯基重氮盐在碱和溶剂存在下进行关环反应，得到化合物Ⅱ；(c)化合物Ⅱ于碱性条件下水解后，在酸性条件下脱羧得到化合物Ⅲ；(d)化合物Ⅲ进行乙酰化反应得到褪黑素。该专利工艺步骤繁琐，原料种类多，并且使用对人身体有害的1,3?二氯丙烷物质。[0005] CN110229092A公开了一种高效生产褪黑素的方法，包括如下步骤：S1：5?甲氧基吲哚(1)为原料，并加入碳酰氯反应溶剂，使5?甲氧基吲哚草酰基化，从而反应生成化合物(2)；S12：将制取生成的化合物(2)静置，之后将氢氧化铵溶剂按照一定剂量与其进行混合生成化合物(3)；S3：在化合物(3)生成后，再添加一种氢化铝锂试剂，使其产生还原反应，从而生成化合物(4)；S4：：在生成的化合物(5)中加入一定量的乙酸酐试剂作为最后的反应溶剂，反应生成化合物(6)，也就是褪黑素。该5?甲氧基色胺合成涉及工序复杂，反应条件苛刻，所用原料和试剂对环境：洗，并且用到剧毒的物质光气碳酰氯和易燃易爆物质氢化铝锂，不利于工业化生产操作。[0006] 因此，亟待开发一种步骤少、收率高，且适合大规模工业化生产的5?甲氧基色胺的制备方法。发明内容[0007] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种5?甲氧基色胺的制备方法。所述制备方法步骤少，收率高，同时中间步骤得到的中间体不需要精制、干燥即可直接进入下一步反应，适合大规模工业化生产。[0008] 为达此目的，本发明采用以下技术方案：[0009] 第一方面，本发明提供一种5?甲氧基色胺的制备方法，所述5?甲氧基色胺的制备方法包括以下步骤：[0010] (1)在酸存在下，将4?甲氧基苯肼盐和4?卤代丁醛缩二甲醇反应，得到3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚；[0011] (2)将步骤(1)得到的3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚和氨水反应，得到5?甲氧基色胺。[0012] 合成路线如下所示：[0013][0014] 其中，HY1代表任一4?甲氧基苯肼药学形式上可接受的盐；HY2代表任一酸，Y1和Y2可以相同或不同；X代表卤素。[0015] 优选地，所述4?甲氧基苯肼盐、4?卤代丁醛缩二甲醇和酸的质量比为(0.5?2):(0.5?2):(0.05?0.5)；[0016] 其中，第一个“0.5?2”例如可以是0.5、1、1.5、2等；[0017] 其中，第二个“0.5?2”例如可以是0.5、1、1.5、2等；[0018] 其中，“0.05?0.5”例如可以是0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5等。[0019] 优选地，步骤(1)中，所述4?甲氧基苯肼盐选自4?甲氧基苯肼盐酸盐、4?甲氧基苯肼硫酸盐、4?甲氧基苯肼乙酸盐、4?甲氧基苯肼马来酸盐、4?甲氧基苯肼柠檬酸盐或4?甲氧基苯肼草酸盐中的任意一种或至少两种的组合，优选为4?甲氧基苯肼盐酸盐。[0020] 优选地，步骤(1)中，所述4?卤代丁醛缩二甲醇选自4?氯丁醛缩二甲醇、4?氟丁醛缩二甲醇、4?溴丁醛缩二甲醇或4?氟丁醛缩二甲醇中的任意一种或至少两种的组合，优选为4?氯丁醛缩二甲醇。[0021] 优选地，步骤(1)中，所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸、马来酸、柠檬酸或草酸中的任意一种或至少两种的组合，优选为盐酸。[0022] 优选地，步骤(1)中，所述酸的质量百分含量为20?50％，例如可以是20％、25％、30％、35％、40％、40％、50％等，优选为30?36％。[0023] 优选地，步骤(1)中，所述反应在溶剂中进行。[0024] 优选地，所述溶剂为醇类溶剂。[0025] 优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、叔丁醇或正丁醇中的任意一种或至少两种的组合。[0026] 优选地，所述4?甲氧基苯肼盐、4?卤代丁醛缩二甲醇、酸和溶剂的质量比为(0.5?2):(0.5?2):(0.05?0.5):(1?10)；[0027] 其中，第一个“0.5?2”例如可以是0.5、1、1.5、2等；[0028] 其中，第二个“0.5?2”例如可以是0.5、1、1.5、2等；[0029] 其中，“0.05?0.5”例如可以是0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5等；[0030] 其中，“1?10”例如可以是1、2、4、6、8、10等。[0031] 优选地，步骤(1)中，所述反应的温度为70?80℃，例如可以是70℃、72℃、74℃、76℃、78℃、80℃等，所述反应的时间为8?16h，例如可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h等。[0032] 优选地，步骤(1)中，所述反应后的后处理为：将反应液降温后浓缩。[0033] 优选地，步骤(2)中，所述3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚和氨水的质量比为1:(0.5?5)，例如可以是1:0.5、1:1、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5等。[0034] 优选地，步骤(1)中，所述氨水的质量百分含量为10?40％，例如可以是10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％等，优选为25?28％。[0035] 优选地，步骤(2)中，所述反应在溶剂中进行。[0036] 优选地，所述溶剂为醇类溶剂。[0037] 优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、叔丁醇或正丁醇中的任意一种或至少两种的组合。[0038] 优选地，所述3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚、氨水和溶剂的质量比为1:(0.5?5):(1?10)；[0039] 其中，“0.5?5”例如可以是0.5、1、2、3、4、5等；[0040] 其中，“1?10”例如可以是1、2、4、6、8、10等。[0041] 优选地，步骤(2)中，所述反应的温度为80?90℃，例如可以是80℃、82℃、84℃、86℃、88℃、90℃等，所述反应的时间为8?16h，例如可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h等。[0042] 优选地，步骤(2)中，所述反应后的后处理为：将反应液依次进行降温、浓缩、稀释和过滤，得到所述5?甲氧基色胺的粗品。[0043] 优选地，所述稀释采用的溶剂为水。[0044] 优选地，所述水的添加量为所述浓缩后的产物的2?10倍，例如可以是2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍等。[0045] 优选地，所述稀释在搅拌中进行，所述搅拌的温度为20?30℃，例如可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃等，所述搅拌的时间为20?40min，例如可以是20min、25min、30min、35min、40min等。[0046] 优选地，步骤(2)后还需进行步骤(3)：将5?甲氧基色胺的粗品溶解于乙醇的水溶液中，再依次经脱色、析晶、离心和干燥，得到5?甲氧基色胺的纯品。[0047] 优选地，所述乙醇的水溶液的质量百分含量为10?60％，例如可以是10％、20％、30％、40％、50％、60％等。[0048] 优选地，步骤(3)中，所述5?甲氧基色胺的粗品和乙醇的水溶液的质量比为1:(1?5)，例如可以是1:1、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5等。[0049] 优选地，步骤(3)中，所述溶解的温度为50?90℃，例如可以是50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，优选为75?85℃。[0050] 优选地，步骤(3)中，所述脱色采用活性炭，所述5?甲氧基色胺的粗品和活性炭的质量比为1:(0.01?0.1)，例如可以是1:0.01、1:0.02、1:0.04、1:0.06、1:0.08、1:0.1等。[0051] 优选地，步骤(3)中，所述脱色的温度为75?85℃，例如可以是75℃、76℃、78℃、80℃、82℃、84℃、85℃等，脱色的时间为20?40min，例如可以是20min、25min、30min、35min、40min等。[0052] 优选地，步骤(3)中，所述析晶的温度为10℃以下，例如可以是10℃、8℃、6℃、4℃、2℃、0℃等，析晶的时间为0.5?2h，例如可以是0.5h、0.6h、0.8h、1h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h、2h等。[0053] 优选地，步骤(3)中，所述离心的转速为3000?8000rpm，例如可以是3000rpm、4000rpm、5000rpm、6000rpm、7000rpm、8000rpm等。[0054] 作为本发明优选技术方案，所述5?甲氧基色胺的制备方法包括以下步骤：[0055] (1)将4?氯丁醛缩二甲醇加入到4?甲氧基苯肼盐酸盐、乙醇和盐酸的混合溶液中，在70?80℃下搅拌反应8?16h，反应结束后，降温、浓缩，得到3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚；[0056] (2)将3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚加入到氨水和乙醇的混合液中，在80?90℃下搅拌反应8?16h，，反应结束后，依次进行降温、浓缩、稀释和过滤，得到5?甲氧基色胺的粗品；[0057] (3)将5?甲氧基色胺的粗品加入到乙醇的水溶液中，再依次经活性炭脱色、析晶、离心和干燥，得到5?甲氧基色胺的纯品。[0058] 相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：[0059] (1)本发明采用4?甲氧基苯肼盐酸盐和4?氯丁醛缩二甲醇为起始原料的全合成法，经过环化、氨基化等步骤得到最终产物，本发明方法的整个工艺流程操作简单，同时中间步骤得到的中间体不需要精制、干燥即可直接进入下一步反应，适合大规模工业化生产；[0060] (2)本发明所述5?甲氧基色胺的制备方法的两步总收率为75％以上；纯化得到5?甲氧基色胺的纯度为99.0％以上。具体实施方式[0061] 下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。[0062] 实施例1[0063] 本实施例提供一种5?甲氧基色胺的制备方法，所述5?甲氧基色胺的制备方法包括以下步骤：[0064] 合成路线为：[0065][0066] (1)在具有机械搅拌，温度计和回流冷凝器的2L四口圆底反应瓶中加入4?甲氧基苯肼盐酸盐(250g，1.43mol)，乙醇(750g)，30％盐酸(75g，0.62mol)，搅拌下一次性加入4?氯丁醛缩二甲醇(250g，1.64mol)，升温至75℃，反应12h后，TLC显示反应完毕，停止加热，降温至55℃，减压浓缩得到600g的浓缩液，该浓缩液中3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚的纯度为98.2％；[0067] (2)在具有搅拌，温度计的5L高压釜中，加入步骤(1)所得浓缩液(300g)，乙醇(900g)，27％氨水(480g)，检查密封好后，搅拌均匀，升温至85℃，反应12h后，停止加热，降温，减压蒸出乙醇，加入水(900g)，降温至25℃，搅拌30min，过滤得粗品310g，所得粗品的纯度为98.7％；[0068] (3)在具有机械搅拌，温度计和回流冷凝器的2L四口圆底反应瓶中加入步骤(2)的5?甲氧基色胺粗品(310g)，乙醇(155g)，水(775g)，搅拌均匀，升温至80℃，投入活性炭(5g)，搅拌30min，趁热过滤至具有机械搅拌的结晶反应瓶中，冰盐水降温至5℃，搅拌30min，过滤，干燥，得到210g白色固体目标化合物(收率为77.1％，纯度为99.45％)，熔点：119?121℃；[0069] 1HNMR(CDCl3):δ10.58(bs,1H),7.20(t,J＝8.78Hz；1H),7.07(s,1H),6.98(s,1H),6.71?6.68(m,1H),3.75(s,3H),2.81?2.69(m,4H),1.39(bs,2H)。[0070] 实施例2[0071] 本实施例提供一种5?甲氧基色胺的制备方法，所述5?甲氧基色胺的制备方法包括以下步骤：[0072] 合成路线为：[0073][0074] (1)在具有机械搅拌，温度计和回流冷凝器的5L四口圆底反应瓶中加入4?甲氧基苯肼盐酸盐(500g，2.86mol)，乙醇(1500g)，32％盐酸(150g，1.24mol)，搅拌下一次性加入4?氯丁醛缩二甲醇(500g，3.25mol)，升温至70℃，反应13h后，TLC显示反应完毕，停止加热，降温至50℃，减压浓缩得到1252g的浓缩液，该浓缩液中3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚的纯度为98.5％；[0075] (2)在具有搅拌，温度计的5L高压釜中，加入步骤(1)所得浓缩液(600g)，乙醇(1800g)，25％氨水(960g)，检查密封好后，搅拌均匀，升温至80℃，反应13h后，停止加热，降温，减压蒸出乙醇，加入水(1800g)，降温至30℃，搅拌30min，过滤得粗品620g，所得粗品的纯度为99.1％；[0076] (3)在具有机械搅拌，温度计和回流冷凝器的2L四口圆底反应瓶中加入步骤(2)的5?甲氧基色胺粗品(620g)，乙醇(310g)，水(1550g)，搅拌均匀，升温至75℃，投入活性炭(6.2g)，搅拌25min，趁热过滤至具有机械搅拌的结晶反应瓶中，冰盐水降温至0℃，搅拌25min，过滤，干燥，得到420g白色固体目标化合物(收率为77.1％，纯度为99.56％)，熔点：119?121℃；[0077] 1HNMR(CDCl3):δ10.58(bs,1H),7.20(t,J＝8.78Hz；1H),7.07(s,1H),6.98(s,1H),6.71?6.68(m,1H),3.75(s,3H),2.81?2.69(m,4H),1.39(bs,2H)。[0078] 实施例3[0079] 本实施例提供一种5?甲氧基色胺的制备方法，所述5?甲氧基色胺的制备方法包括以下步骤：[0080] 合成路线为：[0081][0082] (1)在具有机械搅拌，温度计和回流冷凝器的2L四口圆底反应瓶中加入4?甲氧基苯肼盐酸盐(100g，0.57mol)，乙醇(300g)，36％盐酸(30g，0.25mol)，搅拌下一次性加入4?氯丁醛缩二甲醇(100g，0.66mol)，升温至85℃，反应10h后，TLC显示反应完毕，停止加热，降温至60℃，减压浓缩得到235g的浓缩液，该浓缩液中3?(2?卤代乙基)?5?甲氧基?1H?吲哚的纯度为99.0％；[0083] (2)在具有搅拌，温度计的5L高压釜中，加入步骤(1)所得浓缩液(120g)，乙醇(360g)，28％氨水(190g)，检查密封好后，搅拌均匀，升温至90℃，反应10h后，停止加热，降温，减压蒸出乙醇，加入水(360g)，降温至20℃，搅拌30min，过滤得粗品125g，所得粗品的纯度为98.64％；[0084] (3)在具有机械搅拌，温度计和回流冷凝器的2L四口圆底反应瓶中加入步骤(2)的5?甲氧基色胺粗品(125g)，乙醇(60g)，水(310g)，搅拌均匀，升温至90℃，投入活性炭(1.25g)，搅拌20min，趁热过滤至具有机械搅拌的结晶反应瓶中，冰盐水降温至10℃，搅拌20min，过滤，干燥，得到85g白色固体目标化合物(收率为78.4％，纯度为99.53％)，熔点：119?121℃；[0085] 1HNMR(CDCl3):δ10.58(bs,1H),7.20(t,J＝8.78Hz；1H),7.07(s,1H),6.98(s,1H),6.71?6.68(m,1H),3.75(s,3H),2.81?2.69(m,4H),1.39(bs,2H)。[0086] 实施例4[0087] 本实施例提供一种5?甲氧基色胺的制备方法，与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)的4?甲氧基苯肼盐酸盐替换为等质量的4?甲氧基苯肼硫酸盐，其他原料和制备步骤同实施例1。[0088] 实施例5[0089] 本实施例提供一种5?甲氧基色胺的制备方法，与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)的盐酸替换为等质量的硫酸，其他原料和制备步骤同实施例1。[0090] 实施例6[0091] 本实施例提供一种5?甲氧基色胺的制备方法，与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)的乙醇替换为等质量的异丙醇，其他原料和制备步骤同实施例1。[0092] 实施例7[0093] 本实施例提供一种5?甲氧基色胺的制备方法，与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)的4?氯丁醛缩二甲醇替换为等质量的4?溴丁醛缩二甲醇，其他原料和制备步骤同实施例1。[0094] 实施例8[0095] 本实施例提供一种5?甲氧基色胺的制备方法，与实施例1的区别仅在于，将步骤(2)的乙醇替换为等质量的甲醇，其他原料和制备步骤同实施例1。[0096] 测试例[0097] 测试样本：实施例1?8得到的5?甲氧基色胺；[0098] 测试方法：采用HPLC对测试样本中的5?甲氧基色胺的纯度进行测试；按照步骤(1)的起始原料4?甲氧基苯肼盐酸盐的进料量计算该路线的总收率(％)，测试结果如表1所示：[0099] 表1[0100][0101][0102] 由表1测试结果可知，本发明所述5?甲氧基色胺的制备方法的两步总收率为75.0％以上；纯化得到5?甲氧基色胺的纯度为99.0％以上。说明本发明采用4?甲氧基苯肼盐酸盐和4?氯丁醛缩二甲醇为起始原料的全合成法，经过环化、氨基化等步骤得到最终产物，本发明方法的整个工艺流程操作简单，同时中间步骤得到的中间体不需要精制、干燥即可直接进入下一步反应，适合大规模工业化生产。[0103] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的5?甲氧基色胺的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

专利地区：安徽

专利申请日期：2021-12-31

专利公开日期：2024-11-12

专利公告号：CN114230507B