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专利名称：一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202310850994.5

专利申请（专利权）人：福建东瑞制药有限公司
权利人地址：福建省莆田市荔城区西天尾镇荔涵西大道1399号

专利发明（设计）人：吴志红,林明聪,陈永忠

专利摘要：本发明属于缬沙坦氨氯地平片制备技术领域，具体涉及一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法。本发明提供的制备方法，包括如下步骤：将苯磺酸氨氯地平和L?赖氨酸一水合物混合后进行干法球磨，得到球磨混合物，然后对其进行红外光辐照加热，将经红外光辐照加热的球磨混合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖和二氧化硅进行混合，然后加入缬沙坦、硬脂酸镁再次混合，得到混合物料；将混合物料过筛，然后将过筛后的物料进行制粒，过筛整粒，然后将整：蟮目帕Ｓ胗仓崦窘谢旌，混合后压片，包衣，得到所述缬沙坦氨氯地平片。本发明制备方法获得的缬沙坦氨氯地平片在高温高湿环境中具有优异的稳定性。

主权利要求：
1.一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）将苯磺酸氨氯地平和L?赖氨酸一水合物混合后进行干法球磨，得到球磨混合物，所述苯磺酸氨氯地平和L?赖氨酸一水合物的摩尔比为（2.0?2.2）:1；
2）将球磨混合物铺成1?3mm厚薄层，然后对其进行红外光辐照加热，得到经红外光辐照加热的球磨混合物；
3）将经红外光辐照加热的球磨混合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖和二氧化硅进行混合，然后加入缬沙坦、硬脂酸镁再次混合，得到混合物料；
4）将混合物料过筛，然后将过筛后的物料进行制粒，过筛整粒，然后将整：蟮目帕Ｓ胗仓崦窘谢旌，混合后压片，包衣，得到所述缬沙坦氨氯地平片；
所述红外光辐照加热步骤中红外光波长为980nm，红外光辐照时间为5?60s，红外光辐2
照强度为300?400mW/cm ，薄层与红外光灯的距离为10?15cm；
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所述红外光辐照加热步骤在真空条件下进行，真空度为2.5×10 ?3.0×10 Pa。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，步骤1）中球磨转数800?1000rpm，球磨时间为15?50min。
3.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，步骤3）中微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖、二氧化硅、缬沙坦和硬脂酸镁的质量比为（50?60）：（12?18）：（2?5）：（2?3）：80：（1?2）；
苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的质量比为1：（16?18）。
4.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，步骤3）中硬脂酸镁的加入量与步骤4）中硬脂酸镁的加入量的质量比为1：（1?1.2）。
5.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述微晶纤维素为微晶纤维素PH102。
6.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，步骤4）中将混合物料过40?60目筛，然后将过筛后的物料进行制粒，过20?30目筛整粒，然后将整：蟮目帕Ｓ胗仓崦窘谢旌，混合后压片，包衣，得到所述缬沙坦氨氯地平片。
7.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，步骤4）制粒步骤中压轮转速为5?8转/分，喂料转速为30?40转/分。
8.一种缬沙坦氨氯地平片，其特征在于，由权利要求1?7任一项所述的制备方法制备得到。 说明书 : 一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法技术领域[0001] 本发明属于缬沙坦氨氯地平片制备技术领域，具体涉及一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法。背景技术[0002] 缬沙坦是一种非肽类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，有利于血管扩张和平滑肌松弛，同时可以减少血容量，降低血压。苯磺酸氨氯地平是一种钙离子拮抗剂，可以选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，降低外周血管阻力，降低血压。将缬沙坦和苯磺酸氨氯地平制备成缬沙坦氨氯地平片，通过缬沙坦和苯磺酸氨氯地平相互配合可以显著提升降血压的效果，在临床上获得了广泛的应用。[0003] 现有制备缬沙坦氨氯地平片的方法，一般采用将缬沙坦和苯磺酸氨氯地平以及一些辅料通过共混、干法造粒、压片、包衣等工艺获得。然而由于苯磺酸氨氯地平对湿不太稳定，尤其在高湿条件下易发生水解产生杂质进而影响产品的稳定性，且缬沙坦在高温高湿环境下也会发生降解，使其制备得到的缬沙坦氨氯地平片稳定性较差，影响其在高温高湿条件下的储存和应用。发明内容[0004] 因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有工艺获得的缬沙坦氨氯地平片在高温高湿环境中稳定性较差，长时间储存杂质含量较高的缺陷，进而提供一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法。[0005] 为了解决上述问题，本发明方案如下：[0006] 一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：[0007] 1)将苯磺酸氨氯地平和L?赖氨酸一水合物混合后进行干法球磨，得到球磨混合物，所述苯磺酸氨氯地平和L?赖氨酸一水合物的摩尔比为(2.0?2.2):1；[0008] 2)将球磨混合物铺成1?3mm厚薄层，然后对其进行红外光辐照加热，得到经红外光辐照加热的球磨混合物；[0009] 3)将经红外光辐照加热的球磨混合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖和二氧化硅进行混合，然后加入缬沙坦、硬脂酸镁再次混合，得到混合物料；[0010] 4)将混合物料过筛，然后将过筛后的物料进行制粒，过筛整粒，然后将整：蟮目帕Ｓ胗仓崦窘谢旌，混合后压片，包衣，得到所述缬沙坦氨氯地平片。[0011] 本发明在干法球磨过程中控制苯磺酸氨氯地平和L?赖氨酸一水合物的摩尔比为(2.0?2.2):1，L?赖氨酸一水合物加入量过多会引起产品杂质量变高，加入量过少包覆效果会大大降低。同时控制球磨混合物薄层厚度为1?3mm，有利于水分快速去除。本发明中L?赖氨酸一水合物CAS号为39665?12?8。[0012] 优选的，步骤1)中球磨转数800?1000rpm，球磨时间为15?50min。[0013] 优选的，所述红外光辐照加热步骤中红外光波长为980nm，红外光辐照时间为5?260s，红外光辐照强度为300?400mW/cm，薄层与红外光灯的距离为10?15cm。[0014] 优选的，步骤3)中微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖、二氧化硅、缬沙坦和硬脂酸镁的质量比为(50?60)：(12?18)：(2?5)：(2?3)：80：(1?2)；[0015] 苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的质量比为1：(16?18)。[0016] 优选的，步骤3)中硬脂酸镁的加入量与步骤4)中硬脂酸镁的加入量的质量比为1：(1?1.2)。[0017] 优选的，所述微晶纤维素为微晶纤维素PH102。[0018] 优选的，步骤4)中将混合物料过40?60目筛，然后将过筛后的物料进行制粒，过20?30目筛整粒，然后将整：蟮目帕Ｓ胗仓崦窘谢旌，混合后压片，包衣，得到所述缬沙坦氨氯地平片。[0019] 优选的，步骤4)制粒步骤中压轮转速为5?8转/分，喂料转速为30?40转/分。[0020] 优选的，所述红外光辐照加热步骤在真空条件下进行，真空度为2.5×10?4?3.0×?410 Pa。[0021] 本发明还提供一种缬沙坦氨氯地平片，由上述所述的制备方法制备得到。[0022] 本发明技术方案，具有如下优点：[0023] 本发明提供的缬沙坦氨氯地平片的制备方法，首先将苯磺酸氨氯地平和L?赖氨酸一水合物混合后进行干法球磨，在球磨过程中L?赖氨酸一水合物中的水分子暴露出来并与吸湿性的苯磺酸氨氯地平进行结合，包围在苯磺酸氨氯地平周围，然后将球磨混合物铺成薄层，利用红外光辐照加热快速蒸发水分，制备得到的球磨混合物再与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖和二氧化硅进行混合，然后加入缬沙坦、硬脂酸镁再次混合，得到混合物料，对混合物料过筛，制粒，整粒，然后与硬脂酸镁进行混合，压片，包衣，得到所述缬沙坦氨氯地平片。本发明制备方法获得的缬沙坦氨氯地平片在高温高湿环境中具有优异的稳定性，长时间储存杂质含量较低。具体实施方式[0024] 提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。[0025] 实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。[0026] 实施例1[0027] 本实施例提供一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：[0028] 1)将5g苯磺酸氨氯地平和0.722gL?赖氨酸一水合物混合后进行干法球磨，球磨转数800rpm，球磨时间为30min，得到球磨混合物；[0029] 2)将球磨混合物铺成1mm厚的薄层，然后将其置于真空红外加热箱中在真空条件?4下进行红外光辐照加热，真空度为3.0×10 Pa，红外光波长为980nm，红外光辐照时间为230s，红外光辐照强度为400mW/cm ，薄层与红外光灯的距离为10cm；[0030] 3)将经红外光辐照加热的球磨混合物、55g微晶纤维素PH102、15g羧甲基淀粉钠、3g乳糖和2.5g二氧化硅进行混合，然后加入80g缬沙坦、1.2g硬脂酸镁再次混合，得到混合物料；[0031] 4)将混合物料过40目筛，然后将过筛后的物料用干法制粒机进行制粒(压轮转速为5转/分，喂料转速为30转/分)，过20目筛整粒，然后将整：蟮目帕Ｓ1.2g硬脂酸镁进行混合，混合后压片，包衣，得到所述缬沙坦氨氯地平片。[0032] 实施例2[0033] 本实施例提供一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：[0034] 1)将5g苯磺酸氨氯地平和0.658gL?赖氨酸一水合物混合后进行干法球磨，球磨转数900rpm，球磨时间为15min，得到球磨混合物；[0035] 2)将球磨混合物铺成1mm厚的薄层，然后将其置于真空红外加热箱中在真空条件?4下进行红外光辐照加热，真空度为3.0×10 Pa，红外光波长为980nm，红外光辐照时间为240s，红外光辐照强度为400mW/cm ，薄层与红外光灯的距离为10cm；[0036] 3)将经红外光辐照加热的球磨混合物、55g微晶纤维素PH102、18g羧甲基淀粉钠、3g乳糖和2.8g二氧化硅进行混合，然后加入80g缬沙坦、1.2g硬脂酸镁再次混合，得到混合物料；[0037] 4)将混合物料过40目筛，然后将过筛后的物料用干法制粒机进行制粒(压轮转速为5转/分，喂料转速为30转/分)，过20目筛整粒，然后将整：蟮目帕Ｓ1.2g硬脂酸镁进行混合，混合后压片，包衣，得到所述缬沙坦氨氯地平片。[0038] 对比例1[0039] 本对比例提供一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其与实施例1相比区别在于步骤1)中不加入L?赖氨酸一水合物。[0040] 对比例2[0041] 本对比例提供一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其与实施例1相比区别在于步骤1)中将0.722gL?赖氨酸一水合物替换为0.643g无水L?赖氨酸。[0042] 对比例3[0043] 本对比例提供一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：[0044] 1)将5g苯磺酸氨氯地平和0.722gL?赖氨酸一水合物混合后进行干法球磨，球磨转数800rpm，球磨时间为30min，得到球磨混合物；[0045] 2)将球磨混合物、55g微晶纤维素PH102、15g羧甲基淀粉钠、3g乳糖和2.5g二氧化硅进行混合，然后加入80g缬沙坦、1.2g硬脂酸镁再次混合，得到混合物料；[0046] 3)将混合物料过40目筛，然后将过筛后的物料用干法制粒机进行制粒(压轮转速为5转/分，喂料转速为30转/分)，过20目筛整粒，然后将整：蟮目帕Ｓ1.2g硬脂酸镁进行混合，混合后压片，包衣，得到所述缬沙坦氨氯地平片。[0047] 测试例[0048] 根据中国药典2020年四部和《化学药物杂质研究的技术指导原则》分别对上述实施例和对比例制备得到的缬沙坦氨氯地平片进行稳定性检测，将制剂颗粒分别于40±2℃、RH＝75％±5％条件下放置6个月，分别在0天、3个月和6个月进行取样检测，检测结果见下表1?3所示。[0049] 表1[0050][0051] 表2[0052][0053] 表3[0054][0055] 由表1?表3的测试结果可知，通过本发明制备方法获得的缬沙坦氨氯地平片在高温高湿条件下具有优异的稳定性，当将L?赖氨酸一水合物替换为等摩尔无水L?赖氨酸后，虽然0天时二者稳定性相当，但随着加速稳定性实验时间的延长，加入无水L?赖氨酸的稳定性明显不如本发明实施例1，且如不对球磨混合物进行红外光辐照加热，片剂的稳定性会大大降低。[0056] 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

专利地区：福建

专利申请日期：2023-07-12

专利公开日期：2024-11-05

专利公告号：CN116617177B