开云优惠体育网页版入口

专利名称：一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202310965969.1

专利申请（专利权）人：贵州缔谊健康制药有限公司,石家庄凯瑞德医药开云优惠体育网页版入口发展有限公司
权利人地址：贵州省六盘水市盘州市两河街道两河新区

专利发明（设计）人：发明人:曲永战,张徐艳,赵龙,纪绍勇,魏佳,李文博,甄晓昱,张惠,王静,申云凤,张烨,何丽华,章枝境,刘志义,万小碎,钱丽萍,张克艳,余昌佳,鄢福涛,廖显波

专利摘要：本发明公开了一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，包括步骤：将盐酸氟桂利嗪原料药和部分填充剂及润滑剂采用高效混合法预混；将预混的物料进行粉碎；将粉碎后的物料过筛；加入剩余量的填充剂，淀粉、助流剂继续混合；再加入硬脂酸镁混合，装入胶囊壳，即得胶囊；其中，两次使用的填充剂质量比为0.2~1.7:1。本发明制得的盐酸氟桂利嗪胶囊混合均匀度良好，安全性较高；同时体外释放度与原研产品一致，溶出相似度较高，疗效一致的可能性较高。

主权利要求：
1.一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将盐酸氟桂利嗪原料药和部分填充剂及润滑剂采用湿法制粒机预混；所述盐酸氟桂利嗪原料药微粉化的粒径为D90:5μm 30μm，预混物料中盐酸氟桂利嗪原料药与填充剂和~润滑剂的质量比为5% 15%；
~
S2、将预混的物料进行粉碎，物料粉碎后粒度D90在5μm 35μm之间；
~
S3、将粉碎后的物料过筛，筛网目数为60目 100目；
~
S4、加入剩余量的填充剂，淀粉、助流剂继续混合；
S5、再加入硬脂酸镁混合，装入胶囊壳，即得胶囊；
其中，步骤S1与S4使用的填充剂质量比为0.2 1.7:1；所得胶囊中，盐酸氟桂利嗪原料~药、填充剂、淀粉、助流剂、润滑剂、硬脂酸镁的质量比为2% 5%：20% 90%：10% 70%：1% 5%：~ ~ ~ ~
0.5% 3%：0.25% 2%；
~ ~
所述填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述淀粉为玉米淀粉、预胶化淀粉、马铃薯淀粉、可溶性淀粉中的一种或几种；所述润滑剂为滑石粉，助流剂为二氧化硅。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，其特征在于，步骤S2粉碎所用设备选择万能粉碎机、中药粉碎机、气流粉碎机、球磨机、低温破壁粉碎机中的一种；气流粉碎机的参数设置为：加料速度：20～40Hz，进料压力：0.10～0.40MPa；粉碎压力：0.2～
0.4MPa；风机频率：25～40Hz。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，其特征在于，所得胶囊采用双铝或铝塑铝的包装形式包装。 说明书 : 一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法技术领域[0001] 本发明涉及药物胶囊技术领域，特别涉及一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法。背景技术[0002] 盐酸氟桂利嗪胶囊是血管扩张类药物，主要用于典型或非典型偏头痛的预防治疗和由前庭功能紊乱引起的眩晕的对症治疗。盐酸氟桂利嗪为选择性钙拮抗剂，可阻滞过量的钙离子跨膜进入细胞内，防止细胞内钙负荷过量。也可防止缺血缺氧时大量钙进入神经元，改善脑微循环及神经元代谢，抑制脑血管痉挛、血小板凝聚及血液粘滞度增高等，此外还有细胸胞膜稳定作用。本品脂溶性高，易透过血脑屏障。本品对心脏收缩和传导无影响。[0003] 目前盐酸氟桂利嗪胶囊的原研胶囊为西安杨森制药有限公司生产(西比灵)的盐酸氟桂利嗪胶囊，同时有多家企业在进行盐酸氟桂利嗪胶囊的相关研究，目前市场上出售的盐酸氟桂利嗪胶囊采用的生产技术为：将原料药，过100?120目(粒径125?150μm)筛，加入适量辅料，装入空心胶囊，即得。盐酸氟桂利嗪胶囊为小规格药品，由于盐酸氟桂利嗪不溶于水，较大粒径会影响其体外溶出速率，因此考虑将原料药进行微粉化，但是原料药在微粉化的情况下混合过程中很难达到混合均匀，很难在质量与药效上达到与原研胶囊一致的水平。发明内容[0004] 本发明的目的是，提供一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，克服目前胶囊内物料混合均匀度不稳定的问题，同时达到体外释放度与原研产品一致，且通过生物等效性实验对比显示自制样品与参比制剂生物等效。[0005] 本发明采用的技术方案是，一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0006] S1、将盐酸氟桂利嗪原料药和部分填充剂及润滑剂采用高效混合法预混；[0007] S2、将预混的物料进行粉碎；[0008] S3、将粉碎后的物料过筛；[0009] S4、加入剩余量的填充剂，淀粉、助流剂继续混合；[0010] S5、再加入硬脂酸镁混合，装入胶囊壳，即得胶囊；[0011] 其中，步骤S1与S4使用的填充剂质量比为0.2～1.7:1。[0012] 优选地，所述盐酸氟桂利嗪原料药粒径为D90:5μm～30μm，预混物料中盐酸氟桂利嗪原料药与填充剂和润滑剂的质量比为5％～15％。[0013] 优选地，步骤S2的物料粉碎后粒度D90在5μm～35μm之间。[0014] 优选地，步骤S3过筛时的筛网目数为60目～100目。[0015] 优选地，所述填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。[0016] 优选地，所述淀粉为玉米淀粉、预胶化淀粉、马铃薯淀粉、可溶性淀粉中的一种几种。[0017] 优选地，所述润滑剂为滑石粉，助流剂为二氧化硅。[0018] 优选地，所得胶囊中，盐酸氟桂利嗪原料药、填充剂、淀粉、助流剂、润滑剂、硬脂酸镁的质量比为2％～5％：20％～90％：10％～70％：1％～5％：0.5％～3％：0.25％～2％。[0019] 优选地，步骤S2粉碎所用设备选择万能粉碎机、中药粉碎机、气流粉碎机、球磨机、低温破壁粉碎机中的一种；气流粉碎机的参数设置为：加料速度：20～40Hz，进料压力：0.10～0.40MPa；粉碎压力：0.2～0.4MPa；风机频率：25～40Hz。[0020] 优选地，所得胶囊采用双铝或铝塑铝的包装形式包装。[0021] 相较现有技术，本发明的有益效果是：本发明制得的盐酸氟桂利嗪胶囊混合均匀度良好，安全性较高；同时本发明制备的盐酸氟桂利嗪胶囊体外释放度与原研产品一致，溶出相似度较高，在盐酸溶液介质中15min体外溶出均达到99％以上。生物等效性实验结果表明：本发明制备的盐酸氟桂利嗪胶囊作为受试制剂，和参比制剂盐酸氟桂利嗪的药代动力学参数Cmax、AUC0?t和AUC0?∞几何均值比值及其90％置信区间分别为均在80.00％～125.00％范围内，受试制剂盐酸氟桂利嗪和参比制剂盐酸氟桂利嗪(参比制剂)生物等效性成立。证明该法制备的盐酸氟桂利嗪胶囊与原研产品在体内的释放情况一致的可能性较高，疗效一致的可能性较高。[0022] 另外，在生产上的可操作性更强，混合时间更短，有利于生产。附图说明[0023] 图1为总混粉末取样示意图；[0024] 图2为检验例中实施例1～4、对比例3～6所得盐酸氟桂利嗪胶囊在盐酸溶液中的溶出曲线；[0025] 图3为检验例中实施例1～4、对比例3～6所得盐酸氟桂利嗪胶囊在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线；[0026] 图4为检验例中实施例1～4、对比例3～6所得盐酸氟桂利嗪胶囊在pH6.8磷酸盐缓冲液(0.05％十二烷基硫酸钠)中的溶出曲线；[0027] 图5为餐前受试者平均血药浓度?时间曲线(标准刻度纵坐标，Mean+SD)；[0028] 图6为餐后受试者平均血药浓度?时间曲线(标准刻度纵坐标，Mean+SD)。具体实施方式[0029] 本发明公开了一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。[0030] 本发明中涉及的盐酸氟桂利嗪参比制剂购自西安杨森制药有限公司。[0031] 实施例1[0032] 本发明实施例提供了一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，盐酸氟桂利嗪胶囊的成分包括盐酸氟桂利嗪原料药、乳糖、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁；原料药与填充剂和润滑剂的质量比例为(10％)，其制备方法为：[0033] 将25g粒度D90为28μm的盐酸氟桂利嗪原料药与235g乳糖及15g滑石粉用湿法制粒机混合5min，再用气流粉碎机粉碎，气流粉碎机的参数：加料速度：20～40Hz，进料压力：0.10～0.40MPa；粉碎压力：0.2～0.4MPa；风机频率：25～40Hz。将粉碎得到的物料通过目数为60目～100目的摇摆制粒机过筛，将过筛的物料与540g乳糖，145g玉米淀粉，30g二氧化硅置于三维混合机中混合30min，再与10g硬脂酸镁混合5min，装胶囊壳即得盐酸氟桂利嗪胶囊。所得胶囊采用双铝或铝塑铝的包装形式包装。[0034] 粉碎后物料的检验粒度数据D90为30μm。[0035] 实施例2[0036] 本实施例提供了一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，成分包括盐酸氟桂利嗪、乳糖、马铃薯淀粉、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁。其制备方法为：[0037] 将25g粒度为D90为5μm的盐酸氟桂利嗪原料药与235g乳糖及15g滑石粉用湿法制粒机混合5min，再用气流粉碎机粉碎，气流粉碎机的参数：加料速度：20～40Hz，进料压力：0.10～0.40MPa；粉碎压力：0.2～0.4MPa；风机频率：25～40Hz。将粉碎的物料通过目数为60目～100目摇摆制粒机过筛，将过筛的物料与540g乳糖，145g可溶性淀粉，30g二氧化硅置于三维混合机中混合30mim，再与10g硬脂酸镁混合5min，装胶囊壳即得。[0038] 共粉碎后物料的检验粒度数据D90为20μm。[0039] 实施例3[0040] 本实施例提供了一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，成分包括盐酸氟桂利嗪、甘露醇、马铃薯淀粉、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁。原料药与填充剂和润滑剂的比例为(5％)，其制备方法为：[0041] 将25g粒度D90为30μm的盐酸氟桂利嗪原料药与485g甘露醇及15g滑石粉用湿法制粒机混合5min，再用气流粉碎机粉碎，气流粉碎机的参数：加料速度：20～40Hz，进料压力：0.10～0.40MPa；粉碎压力：0.2～0.4MPa；风机频率：25～40Hz。将粉碎得到的物料通过目数为60目～100目的摇摆制粒机过筛，将过筛的物料与290g甘露醇，145g玉米淀粉，30g二氧化硅置于三维混合机中混合30min，再与10g硬脂酸镁混合5min，装胶囊壳即得盐酸氟桂利嗪胶囊。所得胶囊采用双铝或铝塑铝的包装形式包装。[0042] 粉碎后物料的检验粒度数据D90为32μm。[0043] 实施例4[0044] 本实施例提供了一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，成分包括盐酸氟桂利嗪、山梨醇、预胶化淀粉、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁，原料药与填充剂和润滑剂的比例约为(15％)，其制备方法为：[0045] 将25g粒度D90为28μm的盐酸氟桂利嗪原料药与152g山梨醇及15g滑石粉用湿法制粒机混合5min，再用气流粉碎机粉碎，气流粉碎机的参数：加料速度：20～40Hz，进料压力：0.10～0.40MPa；粉碎压力：0.2～0.4MPa；风机频率：25～40Hz。将粉碎得到的物料通过目数为60目～100目的摇摆制粒机过筛，将过筛的物料与623g山梨醇，145g玉米淀粉，30g二氧化硅置于三维混合机中混合30min，再与10g硬脂酸镁混合5min，装胶囊壳即得盐酸氟桂利嗪胶囊。所得胶囊采用双铝或铝塑铝的包装形式包装。[0046] 粉碎后物料的检验粒度数据D90为28μm。[0047] 对比例1[0048] 一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，成分包括盐酸氟桂利嗪、乳糖、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁。其制备方法为：[0049] 将25g粒度D90为28μm的盐酸氟桂利嗪与175g乳糖及15g滑石粉用湿法制粒机混合5min，将混合物与600g乳糖，145g玉米淀粉，30g二氧化硅置于三维混合机中混合30min，再与10g硬脂酸镁混合5min，装胶囊壳即得。[0050] 对比例2[0051] 现有技术中的一种盐酸氟桂利嗪胶囊制备方法，成分包括盐酸氟桂利嗪、乳糖、淀粉、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁。其制备方法为：[0052] 将25g粒度D90为28μm盐酸氟桂利嗪、775g乳糖、15g滑石粉，145g玉米淀粉，30g二氧化硅在三维混合机中混合30min，再与10g硬脂酸镁混合5min，装胶囊包装即得。[0053] 对比例3[0054] 一种盐酸氟桂利嗪胶囊制备方法，成分包括盐酸氟桂利嗪(D90粒径28μm)、乳糖、淀粉、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁。其制备方法为：[0055] 将25g盐酸氟桂利嗪与10g乳糖及滑石粉15g过40?60目药典筛进行过筛预混3遍，再将过筛预混物与50g乳糖过40?60目药典筛进行过筛预混3遍，再将过筛预混物与115g乳糖过40?60目药典筛进行过筛预混3遍，再将过筛预混物和剩余600g乳糖，145g玉米淀粉，30g二氧化硅置三维混合机混合30min，再与10g硬脂酸镁混合5min，装胶囊壳包装即得。[0056] 对比例4[0057] 一种盐酸氟桂利嗪胶囊，成分包括盐酸氟桂利嗪、乳糖、玉米淀粉、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁。该胶囊的制备方法为：[0058] 将25g粒度D90为88μm的盐酸氟桂利嗪与175g乳糖及15g滑石粉用湿法制粒机混合5min，再用气流粉碎机粉碎，气流粉碎机的参数：加料速度：20～40Hz，进料压力：0.10～0.40MPa；粉碎压力：0.2～0.4MPa；风机频率：25～40Hz。加工粉碎物料通过目数为60目～100目摇摆制粒机过筛，将过筛物料与600g乳糖，145g玉米淀粉，30g二氧化硅置于三维混合机中混合，再与10g硬脂酸镁混合，装胶囊壳即得。[0059] 共粉碎后物料的检验粒度数据D90为38μm。[0060] 对比例5[0061] 一种盐酸氟桂利嗪胶囊，成分包括盐酸氟桂利嗪、乳糖、淀粉、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁。该胶囊的制备方法为：[0062] 将25gD90为88μm的盐酸氟桂利嗪与10g乳糖及滑石粉15g过40?60目药典筛进行过筛预混3遍，再将过筛预混物与50g乳糖过40?60目药典筛进行过筛预混3遍，再将过筛预混物与115g乳糖过40?60目药典筛进行过筛预混3遍，再将过筛预混物和剩余600g乳糖，145g玉米淀粉，30g二氧化硅置于三维混合机混合30min，再与10g硬脂酸镁混合5min，装胶囊壳包装即得。[0063] 对比例6[0064] 一种盐酸氟桂利嗪胶囊制备方法，盐酸氟桂利嗪胶囊成分包括盐酸氟桂利嗪、乳糖、淀粉、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁。其制备方法为：[0065] 将25gD90为8μm盐酸氟桂利嗪与15g乳糖及滑石粉15g过40?60目药典筛进行过筛预混3遍，再将过筛预混物与50g乳糖过40?60目药典筛进行过筛预混3遍，再将过筛预混物与115g乳糖过40?60目药典筛进行过筛预混3遍，再将过筛预混物和剩余600g乳糖，145g玉米淀粉，30g二氧化硅置于三维混合机混合30min，再与10g硬脂酸镁混合5min，装胶囊壳包装即得。[0066] 胶囊检验[0067] 一、混合均匀度检测[0068] 根据国家药品审评中心发布的总混取样方式和总混取样原则取样对实施例1至实施例4、对比例1至对比例6制备的胶囊检测其总混混合均匀度，结果如下所示：[0069] 表1盐酸氟桂利嗪胶囊总混混合均匀度[0070][0071][0072] 根据以上结果可知，实施例1?4相较对比例1及对比例3?6的混合均匀度的范围较均一，而且RSD(相对标准偏差)更小。而对比例2由于没有等量递加和通过一种搅拌剪切或等量递加及增加一种抗粘剂过筛的操作，其混合均匀度较差，混合均匀度的检测范围及RSD均较大。原料药微粉化后由于粒径太。旌瞎讨薪夏鸦旌暇，对药物的安全性存在一定风险。本申请通过湿法制粒机预混加气流粉碎机共粉碎和共粉碎混合物过筛的方式解决了混合均匀度的问题，在生产上的可操作性更强，混合时间更短，有利于生产。[0073] 二、溶出度检测[0074] 对实施例1及对比例1所得盐酸氟桂利嗪胶囊进行盐酸氟桂利嗪胶囊溶出曲线的考察，介质选择盐酸(0.1mol/L)介质、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8(0.05％SDS)磷酸盐缓冲液，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020版第四部通则0931第一法)，以各介质600ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作。温度设定为37℃，分别测定不同时间的累积溶出度。[0075] 表2盐酸氟桂利嗪胶囊溶出度[0076][0077][0078] 由于盐酸氟桂利嗪的BCS分类属于难溶性物料，通过对比实施例1和对比例1，发现相同粒径的原料药，原料和辅料乳糖用气流粉碎机共粉碎后，使得盐酸氟桂利嗪原料药和亲水性辅料乳糖混合，使其在pH4.5和pH6.8(0.05％十二烷基硫酸钠)介质中的溶出度更好。[0079] 为此申请人进一步对其进行验证，原料药的粒径，共粉碎，共粉碎后的粒径，及过筛后预混和其他常规方式得到的制剂进行对比研究。[0080] 申请人对本发明和原工艺或常规工艺制备出的盐酸氟桂利嗪胶囊进行了溶出曲线的研究，并在不同的pH条件下进行溶出曲线的对比。[0081] 对实施例1～4及对比例3、对比例4、对比例5、对比例6制备的盐酸氟桂利嗪胶囊进行溶出曲线的考察，介质选择盐酸(0.1mol/L)介质、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8(0.05％SDS)磷酸盐缓冲液，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020版第四部通则0931第一法)，以各介质600ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作。温度设定为37℃，分别测定不同时间的溶出度。检测结果如表3～5以及图2～4所示。[0082] 表3盐酸溶液中各取样点溶出度[0083][0084] 表4pH4.5醋酸盐缓冲液中各取样点溶出度[0085][0086] 表5pH6.8磷酸盐缓冲液(0.05％十二烷基硫酸钠)中各取样点溶出度[0087][0088] 从以上实验结果可见，分别对盐酸溶液、pH4.5、pH6.8溶出介质中的溶出度进行比较，不难发现，实施例1?4在3种介质中均能得到很好的溶出，且其与原研的溶出拟合性更好。[0089] 以上结果显示：通过表1～5交叉对比不难发现，本发明的专利在于既解决了由于原料药粒度过大导致溶出过低，与原研差别较大的问题，同时也解决了在保证体外溶出与原研保持一致的情况下，保证其混合均匀度稳定，从而更好的保证了本发明所得产品的质量。[0090] 为此我司对实施例2进行了大生产200万粒工艺的操作，且与原研进行了生物等效性实验。生物等效性实验结果如下所示：[0091] 餐前生物等效结果：[0092] 研究分别于每周期在给药前0h(给药前90min内)和给药后0.5h、1.0h、[0093] 1.5h、2.0h、2.33h、2.67h、3.0h、3.33h、3.67h、4.0h、4.5h、5.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h、24.0h、48.0h和72.0h，从上肢静脉采集血样，总计共20个采血点，[0094][0095] 受试制剂和参比制剂盐酸氟桂利嗪的药代动力学参数Cmax、AUC0?t和AUC0?∞几何均值比值及其90％置信区间分别为均在80.00％～125.00％范围内。受试制剂盐酸氟桂利嗪和参比制剂盐酸氟桂利嗪(参比制剂)空腹状态下生物等效性成立。[0096] 餐后生物等效结果：[0097] 研究分别于每周期在给药前0h(给药前90min内)和给药后0.5h、1.0h、[0098] 1.5h、2.0h、2.33h、2.67h、3.0h、3.33h、3.67h、4.0h、4.5h、5.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h、24.0h、48.0h和72.0h，从上肢静脉采集血样，总计共20个采血点。[0099][0100] 受试制剂和参比制剂盐酸氟桂利嗪的药代动力学参数Cmax、AUC0?t和AUC0?∞几何均值比值及其90％置信区间均在80.00％～125.00％范围内。支持受试制剂受试制剂盐酸氟桂利嗪和参比制剂盐酸氟桂利嗪(西比灵)餐后状态下生物等效。[0101] 申请人还考察了不同包装形式，包括瓶装，铝塑，铝塑铝，双铝和铝塑加枕包的形式进行30℃稳定性留样研究。优选铝塑铝和双铝的包装形式。[0102][0103][0104] 根据以上结果可知，铝塑铝和双铝解决了产品稳定性过程有关物质增加及溶出度降低的问题，起到了避光和防潮的目的，且降解杂质A，E，F及总杂均有明显改善，且其溶出度也有明显改善使用双铝和铝塑铝包装。[0105] 仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

专利地区：贵州

专利申请日期：2023-08-02

专利公开日期：2024-10-18

专利公告号：CN117064863B