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专利名称：一种尿嘧啶母核类化合物及其制备方法和应用

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202211626949.3

专利申请（专利权）人：陕西盘龙药业集团股份有限公司
权利人地址：陕西省商洛市柞水县盘龙生态产业园

专利发明（设计）人：发明人:谢晓林,张德柱,马钊,杨岫锭,刘孙典,刘玉婷,田蕾,武康雄,辛亮,张少军,邹乐男,高悦

专利摘要：本发明提供一种尿嘧啶母核类化合物及其制备方法和应用，所述尿嘧啶母核类化合物为如下结构的化合物或其药学上可接受的盐#imgabs0#所述化合物具有抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性的作用，可用于治疗冠状病毒所引起的相关疾病。

主权利要求：
1.一种尿嘧啶母核类化合物，其特征在于，为式1化合物或其药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的尿嘧啶母核类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为尿嘧啶母核类化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
3.权利要求1?2任意一项所述的尿嘧啶母核类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以6?氯尿嘧啶为原料，与3,5?二氟溴苄进行烷基化反应，得到化合物a1；所述烷基化反应以乙腈为溶剂，在碳酸钾和加热回流条件下进行；
(2)在氢化钠反应条件下，将化合物a1与2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃反应，得到化合物b1；
(3)将化合物b1与66?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺进行Buchwald?Hartwig氨基化反应，生成式1化合物；
4.根据权利要求3所述的尿嘧啶母核类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应以N,N?二甲基甲酰胺为溶剂，在室温下进行反应。
5.根据权利要求3所述的尿嘧啶母核类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述Buchwald?Hartwig氨基化反应以1,4?二氧六环为溶剂，在催化剂醋酸钯、配体双二苯基膦、碱碳酸铯存在条件下进行。
6.权利要求1?2中任意一项所述的尿嘧啶母核类化合物在制备抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒3CL蛋白酶为SARS?CoV?2
3CL蛋白酶。
8.权利要求1?2中任意一项所述的尿嘧啶母核类化合物在制备抗冠状病毒药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS?CoV?
2。 说明书 : 一种尿嘧啶母核类化合物及其制备方法和应用技术领域[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性的尿嘧啶母核类化合物及其制备方法和应用。背景技术[0002] 自2019年新冠疫情爆发以来，持续的COVID?19(CoronaVirusDisease2019，新型冠状病毒感染)大流行给世界造成了大量的生命死亡，对全球经济带来巨大影响，对全球卫生安全形成了相当大的威胁。到今天，其各种变异毒株正不断出现，其具有更强传播能力。当下还没有特异性的针对SARS?CoV?2的药物被研发出来，因此，需要一种能够有效抑制新型冠状病毒的药物。[0003] SARS?CoV?2、SARS?CoV和MERS?CoV均属于β?冠状病毒，在冠状病毒基因组5’端有两个非结构蛋白的大型可读框(ORF1a和ORF1b)，其编码参与病毒RNA转录和复制的多功能pro pro蛋白，在冠状病毒感染宿主的过程中，病毒复制所必需的酶?主蛋白酶(M 又称为3CL )是一类半胱氨酸水解酶，能够在病毒中的多个位点切割多蛋白体，生成多个有活性的功能蛋pro白。3CL 序列对冠状病毒的正常功能至关重要，是目前广谱抗冠状病毒药物研发的关键靶标之一。[0004] 3CL蛋白酶作为冠状病毒体内的一种关键酶，在子代病毒的复制和转录过程中起pro到极其关键的作用。最近的研究表明，3CL 已经被证明是SARS、MERS和SARS?CoV?2冠状病毒的药物发现靶点。冠状病毒大多数功能蛋白(非结构蛋白)由ORF1ab基因编码，先翻译成pro一个多蛋白体(7096aa)，再由3CL 切割成多个有活性的蛋白如病毒复制蛋白RdRp。此外，该蛋白可能切割胞内蛋白NEMO从而抑制干扰素信号途径的活化。该蛋白作为冠状病毒中重pro要的一个非结构蛋白，具有与microRNA病毒的3CL蛋白酶相似的切割位点特异性。3CL 是由306个氨基酸构成的，约33kDa的半胱氨酸蛋白酶(较S蛋白小很多)，能够特异性地识别非结构蛋白NSP4?NSP16的11个切割位点并进行切割，从而释放出冠状病毒其它的非结构蛋pro白，经3CL 水解剪切释放出的非结构蛋白NSP4?NSP16是病毒基因组复制与转录的承载体，pro负责蛋白翻译后的切割、修饰以及核酸合成等重要生命过程。因此抑制3CL 能够有效抑制pro病毒的感染与复制。但是目前尚未有很好的抑制3CL 的药物出现。发明内容[0005] 为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种尿嘧啶母核类化合物及其制备方法和应用，所述化合物具有抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性的作用，可用于治疗冠状病毒所引起的相关疾病。[0006] 本发明通过以下技术方案实现：[0007] 一种尿嘧啶母核类化合物，为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，或者为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体；[0008][0009] 其中，R1为氢原子、甲基、叔丁基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、卤素原子、苯基和芳杂环基中的至少一种；[0010] R2为[0011][0012] 中的一种；[0013] R3为中的一种。[0014] 优选的，所述式Ⅰ化合物为如下结构中的一种：[0015][0016] 优选的，所述药学上可接受的盐为尿嘧啶母核类化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。[0017] 所述的尿嘧啶母核类化合物的制备方法，包括以下步骤：[0018] (1)以6?氯尿嘧啶为原料，与溴苄类化合物进行烷基化反应，得到化合物a；[0019][0020] (2)在氢化钠反应条件下，将化合物a与芳杂环氯代物或芳杂环溴代物反应，得到化合物b；[0021][0022] (3)将化合物b与芳杂胺进行Buchwald?Hartwig氨基化反应，生成式Ⅰ化合物；[0023][0024] 优选的，步骤(1)中，所述烷基化反应以乙腈为溶剂，在碳酸钾和加热回流条件下进行；步骤(2)中，所述反应以N,N?二甲基甲酰胺为溶剂，在室温下进行反应。[0025] 优选的，步骤(3)中，所述Buchwald?Hartwig氨基化反应以1，4?二氧六环为溶剂，在催化剂醋酸钯、配体双二苯基膦、碱碳酸铯存在条件下进行。[0026] 所述的尿嘧啶母核类化合物在制备抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性的药物中的应用。[0027] 优选的，所述冠状病毒3CL蛋白酶为SARS?CoV?23CL蛋白酶。[0028] 所述的尿嘧啶母核类化合物在制备抗冠状病毒药物中的应用。[0029] 优选的，所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS?CoV?2。[0030] 与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：[0031] 本发明提供一种尿嘧啶母核类化合物，该化合物能够有效抑制SARS?CoV?23CLpropro pro活性。3CL 抑制活性测试结果表明，本发明合成的化合物对3CL 有较强的抑制作用，优选pro化合物1、5、11、17和23对3CL 的IC50值均在200nM以下，其中化合物1的抑制活性最优；细胞毒性测试结果表明，化合物1对HepG2细胞和HEK293细胞的抑制率在任意浓度下都要低于PF?07321332和S?217622，对A549细胞的毒性在低浓度时要好于PF?07321332和S?217622，大鼠体内药代动力学研究结果表明，化合物1吸收良好、在体循环中暴露持续时间长，显著pro优于PF?07321332。本发明化合物可以用来制备SARS?CoV?23CL 抑制剂，阻断SARS?CoV?2病毒在患者内的复制和转录，可作为抗冠状病毒药物进行开发和应用。[0032] 本发明尿嘧啶母核类化合物的制备方法，操作简单，对反应设备要求低，使用的原料简单易得，产生的污染较。屎瞎ひ祷。附图说明[0033] 图1是本发明中化合物1在氘代DMSO中的核磁氢谱图；[0034] 图2是本发明中化合物1在氘代DMSO中的核磁碳谱图；[0035] 图3是本发明中化合物1对3CLpro的抑制作用；[0036] 图4是本发明中化合物11对3CLpro的抑制作用；[0037] 图5是本发明中化合物23对3CLpro的抑制作用；[0038] 图6是经不同浓度下PF?07321332，S?217622和化合物1对A549细胞的存活率；[0039] 图7是经不同浓度下PF?07321332，S?217622和化合物1对HEK2932细胞的存活率；[0040] 图8是经不同浓度下PF?07321332，S?217622和化合物1对HepG2细胞的存活率。具体实施方式[0041] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行描述，这些描述只是进一步解释本发明的特征和优点，并非用于限制本发明的权利要求。[0042] 本发明所述尿嘧啶母核类化合物，为式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物。[0043] 所述式Ⅰ化合物的结构式为：[0044][0045] 其中，R1独立地选自氢原子、甲基、叔丁基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、卤素原子、苯基和芳杂环基，取代个数为1?4个；术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘；[0046] R2独立选自：[0047][0048] 以上芳杂五元环中的一种；[0049] R3独立选自：[0050][0051] 以上芳杂环中的一种。[0052] 所述药学上可接受的盐为抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性的尿嘧啶母核类化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。[0053] 本发明提供的抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性的尿嘧啶母核类化合物的制备方法如下：[0054] (1)以6?氯尿嘧啶为原料，与溴苄类化合物进行烷基化反应，得到化合物a；[0055][0056] 其中，6?氯尿嘧啶与溴苄类化合物的摩尔比为1：1.1；化合物a的合成过程中所用的溶剂为乙腈，在碳酸钾和加热回流条件下反应；[0057] (2)将步骤(1)制得化合物a在氢化钠反应条件下，接芳杂环氯代物或芳杂环溴代物得到相应的化合物b；[0058][0059] 其中，化合物b的合成过程中所用溶剂为N,N?二甲基甲酰胺，反应所用烷基化试剂为氢化钠；化合物a与所述芳杂环氯代物或芳杂环溴代物的摩尔比为1：1.5；化合物a与氢化钠的摩尔比为1：3；在室温下进行反应；[0060] (3)将步骤(2)制得化合物b与芳杂胺进行Buchwald?Hartwig氨基化反应，得到相应的式Ⅰ化合物；[0061][0062] 其中，所述Buchwald?Hartwig氨基化反应中溶剂为1，4?二氧六环，催化剂为醋酸钯，配体为双二苯基膦，碱为碳酸铯。化合物b与上述芳杂胺、醋酸钯、双二苯基膦和碳酸铯的摩尔比为1：1.5：0.1：0.15：1.5，反应温度为100摄氏度。[0063] 1.合成式Ⅰ化合物的具体实施例[0064] 本发明式Ⅰ化合物的代表性化合物结构式如下所示：[0065][0066] 下面给出上述化合物合成的实施例。[0067] 实施例1[0068] 化合物1：6?(6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?基)氨基)?1?(3，5?二氟苄基)?3?(5?三氟甲基)呋喃?2?基)甲基嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0069] (1)化合物a1的制备[0070][0071] 将6?氯尿嘧啶(146.53mg，1.0mmol)、3，5?二氟溴苄(227.7mg，1.1mmol)和碳酸钾(165.8mg，1.2mmol)置于反应器中，加入20ml乙腈溶解反应物，加热回流3h，TLC监测。反应结束后，减压浓缩反应溶剂，所得固体经饱和氯化钠水溶液洗涤，乙酸乙酯进行萃。占谢，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V：V)＝1：1为流动相)，干燥后得到化合物a1241.4mg，产率为88.56％。[0072] (2)化合物b1的制备[0073][0074] 将上述步骤制得的a1(272.6mg，1mmol)与氢化钠(72mg，3mmol)在20mLN,N?二甲基甲酰胺中冰浴反应30min，之后向反应液中加入2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃(343.5mg，1.5mmol)反应5h，TLC监测。反应结束后，反应液使用饱和氯化钠水溶液与乙酸乙酯进行萃。占谢，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V：V)＝3：2为流动相)，干燥得化合物b1191.9mg，产率为45.63％。[0075] (3)化合物1的制备[0076][0077] 将化合物b1(420.7mg，1mmol)、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺(272.4mg，1.5mmol)、醋酸钯(22.4mg，0.1mmol)、双二苯基膦(86.8mg，0.15mmol)和碳酸铯(488.7mg，1.5mmol)置于反应器中，加入30mL溶剂1，4?二氧六环，反应3h，TLC监测。反应结束后，所得反应液经饱和氯化钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃。占谢，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝20：1为流动相)，干燥得到化合物1184.1mg，产率为25.98％。化合物1在氘代DMSO中的核磁氢谱如图1所示，在氘代DMSO中的核磁碳谱如图2所示。[0078] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.11(s,1H),7.67(s,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,3H),7.13(s,1H),7.09–7.03(m,1H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.33(s,1H),5.34(s,2H),4.99(s,2H),3.98–3.90(m,1H),3.25(d,J＝2.3Hz,3H).[0079] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ161.85,161.76,160.12,157.61,154.78,153.45,145.48,144.15,130.80,123.07,122.27,116.58,114.41,110.91,110.75,110.52,108.14,101.96,100.06,69.24,43.68,40.56,36.24.[0080] 实施例2[0081] 化合物2：3?(1?甲基?1H?1，2，4?三唑?5?基)甲基)?6?(2?甲基?2H?四唑?5?基)氨基)?1?(4?硝基苄基)嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0082][0083] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对硝基溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为5?氯甲基?1?甲基?1H?1，2，4?三氮唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为2?甲基?2H?四氮杂环?5?胺即可。所得化合物2的产率：23.84％。[0084] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),8.05(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(s,1H),7.05(m,1H),5.93(d,J＝2.4Hz,1H),5.25(s,1H),4.86(s,2H),4.74(s,2H),4.13(s,1H),3.87(m,1H),3.55(d,J＝2.2Hz,3H).[0085] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ162.65,161.38,160.38,156.68,153.45,146.75,143.86,127.57,124.52,116.58,71.57,68.57,49.57,43.87,35.58.[0086] 实施例3[0087] 化合物3：6?(1，2，3?噻二唑?4?基)氨基)?1?(4?氯苄基)?3?(1?甲基?1H?1，2，4?三唑?3?基)甲基)嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0088][0089] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对氯溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为3?氯甲基?1?甲基?1H?1，2，4?三氮唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为1，2，3?噻二唑?5?胺即可。所得化合物3的产率：28.14％。[0090] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),8.19(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(s,1H),7.11(m,1H),6.83(d,J＝2.5Hz,1H),6.75(s,1H),4.66(s,2H),4.49(s,2H),3.78(d,J＝2.2Hz,3H).[0091] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.58,162.56,158.64,151.38,148.13,145.67,143.73,137.57,133.12,130.86,129.03,75.53,48.78,43.17,37.37.[0092] 实施例4[0093] 化合物4：4?(3?(5?甲基?1，2，4?恶二唑?3?基)甲基)?2，4?二氧代?6?(喹啉?6?基氨基)?3，4?二氢嘧啶?1(2H)基甲基)苯甲腈的制备[0094][0095] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对氰基溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为3?氯甲基?5?甲基?1，2，4?恶二唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为喹啉?6?胺即可。所得化合物4的产率：26.25％。[0096] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.32(s,1H),8.73–8.65(s,2H),7.86(s,1H),7.45(s,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,3H),7.04(s,1H),6.98–6.89(m,1H),6.67(d,J＝1.9Hz,1H),5.56(s,2H),4.52(s,2H),4.19(m,1H),2.89(d,J＝2.3Hz,3H).[0097] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ178.38,163.52,159.93,157.56,152.95,145.34,143.65,141.67,138.03,135.67,132.64,130.75,128.57,126.76,120.57,117.58,115.51,111.34,109.25,70.59,48.31,40.86,20.64.[0098] 实施例5[0099] 化合物5：6?(1H?吡唑并[3，4?d]嘧啶?4?基)氨基)?3?(2?溴噻唑?5?基)甲基)?1?[0100] (4?三氟甲基苄基)嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0101][0102] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为4?三氟甲基溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为2?溴?5?氯甲基噻唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为1H?吡唑并[3，4?d]嘧啶?4?胺即可。所得化合物5的产率：24.65％。[0103] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.82(s,1H),8.41(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(s,1H),7.08(m,1H),6.63(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(s,1H),4.94(s,2H),4.41(s,2H),4.25–3.78(d,J＝2.2Hz,2H).[0104] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.35,161.17,155.61,152.78,153.21,142.75,140.75,139.73,137.47,133.25,130.28,129.43,127.36,125.16,123.63,98.23,75.02,48.36,43.85.[0105] 实施例6[0106] 化合物6：1?(4?甲氧基苄基)?3?(3?甲基?1，2，4?恶二唑?5?基)甲基)?6?恶唑?2?酰氨基嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0107][0108] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对甲氧基溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为5?氯甲基?3?甲基?1，2，4?恶二唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为恶唑?2?胺即可。所得化合物6的产率：26.73％。[0109] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),7.56(s,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(s,1H),7.01(m,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(s,1H),4.73(s,2H),4.42(s,2H),3.81(d,J＝2.2Hz,3H),2.26(d,J＝1.9Hz,3H).[0110] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.13,162.75,159.47,157.36,152.25,151.62,137.35,132.57,129.74,127.31,121.30,113.81,78.56,55.73,48.53,43.47,21.36.[0111] 实施例7[0112] 化合物7：1?(4?甲氧基苄基)?3?(3?甲基?1，2，4?恶二唑?5?基)甲基)?6?恶唑?2?酰氨基嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0113][0114] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对氟溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为4?氯甲基?1?甲基吡唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为4?(4?氨基苯基)吗啉?3?酮即可。所得化合物7的产率：28.16％。[0115] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.15(s,1H),7.87–7.65(s,2H),7.47(s,1H),,7.32(s,1H),7.25–7.12(s,3H),7.03(d,J＝8.2Hz,3H),6.95(s,1H),6.81–6.68(m,3H),6.56(d,J＝1.9Hz,2H),5.23(s,2H),4.73(s,2H),4.21(m,1H),3.74(d,J＝2.2Hz,3H).[0116] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.74,162.96,161.58,157.45,154.78,153.36,145.34,142.85,136.88,133.67,132.69,126.62,124.56,119.11,115.95,112.37,111.23,110.07,75.35,68.47,55.36,44.38,41.76,37.57.[0117] 实施例8[0118] 化合物8：3?(2?氯噻唑?5?基)甲基?6?嘧啶?4?氨基?1?(2，4，5?三氟苄基)嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0119][0120] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为3,4,5?三氟溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为2?溴?5?(氯甲基)噻唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为嘧啶?4?胺即可。所得化合物8的产率：24.38％。[0121] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),8.31(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(s,1H),7.11(m,1H),6.44(d,J＝2.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.40(s,1H),4.23–3.94(d,J＝2.1Hz,2H).[0122] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.57,162.68,159.58,157.48,155.81,152.68,150.63,149.86,147.35,143.65,139.68,138.68,127.85,120.68,109.31,75.34,48.78,43.56.[0123] 实施例9[0124] 化合物9：6?(1，2，4?三嗪?3?基)氨基?1?(4?叔丁基)苄基)?3?(噻唑?4?基甲基)嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0125][0126] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对叔丁基溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为4?(氯甲基)噻唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为1,2,4?三嗪?3?胺即可。所得化合物9的产率：25.93％。[0127] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),9.04(s,1H),8.64(s,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(s,1H),7.37(m,2H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),4.93(s,2H),4.32(s,1H),4.23(d,J＝2.1Hz,2H),1.87(s,9H).[0128] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.58,162.16,161.87,157.86,155.47,153.45,149.57,143.65,138.35,135.65,127.85,125.47,121.57,108.47,75.61,48.58,43.56,35.25,31.15.[0129] 实施例10[0130] 化合物10：6?(4H?1，2，4?三唑?4?基)氨基)?1?(4?溴苄基)?3?(5?三氟甲基呋喃?2?基)甲基嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0131][0132] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对溴溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为4H?1,2,4?三唑?4?胺即可。所得化合物10的产率：26.77％。[0133] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.29(s,1H),8.12(s,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(s,1H),6.63(d,J＝2.2Hz,1H),6.25(s,1H),4.53(s,2H),4.32(s,2H),4.15(d,J＝2.3Hz,2H),1.69(s,1H).[0134] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.34,161.57,159.47,153.57,152.67,149.65,147.68,135.57,132.86,129.87,123.08,121.57,120.38,105.85,78.58,47.58,41.38.[0135] 实施例11[0136] 化合物11：1?(1，1'?联苯]?4?基甲基)?6?(6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?基)氨基)?3?(1?甲基?1H?1H?1，2，4?三唑?5?基)甲基)嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0137][0138] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为4?溴代联苯、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为5?(氯甲基)?1?甲基?1H?1,2,4?三唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺即可。所得化合物11的产率：22.85％。[0139] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),7.97(s,1H),7.71(s,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,3H),7.39–7.23(s,3H),7.05(d,J＝8.1Hz,3H),6.87(d,J＝1.9Hz,2H),4.93(s,1H),4.72(s,2H),4.32(m,1H),,3.87(s,3H)3.68(d,J＝2.2Hz,3H).[0140] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.56,162.63,159.85,153.71,144.36,143.85,142.85,139.44,138.38,137.89,135.89,129.58,128.61,126.37,125.68,123.63,119.14,118.23,112.36,103.47,75.25,48.34,43.25,40.74,36.37.[0141] 实施例12[0142] 化合物12：1?(3，5?二甲基苄基)?3?(1?甲基?1H?1，2，4?三唑?3?基)甲基)?6?(2?甲基?2H?四氮唑?5?基)氨基嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0143][0144] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为3,5?二甲基溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为5?(氯甲基)?1?甲基?1H?1,2,4?三唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为2?甲基?2H?四唑?5?胺即可。所得化合物12的产率：23.52％。[0145] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),8.53(s,1H),8.36(s,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(s,1H),7.03(m,1H),6.97(d,J＝2.3Hz,1H),6.57(s,1H),4.37(s,2H),4.19(s,2H),3.35(d,J＝2.1Hz,3H),2.27(s,6H).[0146] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.48,162.34,157.74,152.86,147.25,142.12,139.85,127.58,125.87,113.81,78.41,55.13,48.73,43.47,38.25,22.58.[0147] 实施例13[0148] 化合物13：6?(1，2，3?噻二唑?5?基)氨基)?3?(2?溴噻唑?5?基)甲基)?1?(3，5?二甲氧基苄基)嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0149][0150] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为3,5?二甲氧基溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为5?(溴甲基)?2?氯噻唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为1,2,3?噻二唑?5?胺即可。所得化合物13的产率：26.15％。[0151] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.47(s,1H),8.15(s,1H),6.74(s,1H),6.72–6.63(d,2H),6.31(s,1H),4.96(s,2H),4.89(s,1H),4.48(s,2H),3.81(m,6H).[0152] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.35,162.57,159.58,152.85,145.65,142.45,139.58,137.68,122.68,116.26,103.41,98.85,75.52,56.89,48.65,45.56.[0153] 实施例14[0154] 化合物14：1?(3，5?二氟苄基)?3?(1?甲基?1H?吡唑?4?基)甲基)?6?(3?甲基?4?亚甲基氨基苯基)氨基嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0155][0156] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为3,5?二甲氧基溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为4?(氯甲基)?1?甲基?1H?吡唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为喹啉?6?胺即可。所得化合物14的产率：24.35％。[0157] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.72(s,1H),8.55(s,1H),8.33(s,1H),7.52–7.31(m,4H),6.71–6.60(m,4H),4.99(s,1H),4.46(m,4H),3.92(m,3H).[0158] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ164.52,162.58,160.58,158.85,153.85,145.58,144.58,142.58,138.20,133.85,132.81,126.58,124.01,121.78,118.55,112.65,111.58,103.52,101.52,73.25,43.57,40.37,36.57.[0159] 实施例15[0160] 化合物15：1?(3，5?二氟苄基)?3?(1?甲基?1H?吡唑?4?基)甲基)?6?(3?甲基?4?亚甲基氨基苯基)氨基嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮的制备[0161][0162] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对硝基溴苄、2?(溴甲基)?5?[0163] (三氟甲基)呋喃更换为5?(氯甲基)?3?甲基?1,2,4?恶二唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为1H?吡唑并[3,4?d]嘧啶?4?胺即可。所得化合物15的产率：21.17％。[0164] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.25(s,1H),9.52(s,1H),8.29(m,2H),8.27(s,1H),7.91(m,2H),7.52(s,1H),4.93(s,1H),4.47(m,2H),4.32(m,2H),2.31(m,3H).[0165] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.58,162.36,157.74,155.36,152.86,147.25,142.12,139.85,127.58,125.87,113.81,78.41,55.13,48.73,43.47,38.25,22.58.[0166] 实施例16[0167] 化合物16：1?氯苄基?3?(2?甲基噻唑?5?基)甲基?6?恶唑?2?氨基嘧啶?2，4?二酮的制备[0168][0169] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对氯溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为5?(溴甲基)?2?氯噻唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为恶唑?2?胺即可。所得化合物16的产率：25.31％。[0170] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),7.61(s,1H),7.28(m,4H),7.17(s,1H),6.87(m,1H),4.92(s,1H),4.47(m,2H),4.41(m,2H),2.58(m,3H).[0171] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ165.47,163.08,162.74,153.42,152.34,141.34,139.24,138.34,136.57,134.27,132.85,129.57,127.57,77.55,46.98,45.55,20.43.[0172] 实施例17[0173] 化合物17：4?(3?(5?甲基?1，2，4?恶二唑?3?基)甲基)?2，4?二氧代?6?(4?(3?氧代吗啉基)苯基)氨基)?3，4?二氢嘧啶?1(2H)基甲基)苯甲腈制备[0174][0175] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对氰基溴苄、将2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为3?(氯甲基)?5?甲基?1,2,4?恶二唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为4?(4?氨基苯基)吗啉?3?酮即可。所得化合物17的产率：23.85％。[0176] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),7.71(m,2H),7.48(m,2H),6.69(m,2H),6.62(m,2H),4.91(s,1H),4.45(m,2H),4.41(m,2H),4.38(m,2H),3.57–3.49(m,4H),2.64(m,3H).[0177] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ173.28,165.85,163.35,161.58,159.21,153.34,148.35,142.34,135.67,133.36,131.39,129.68,128.39,125.36,119.37,117.34,111.58,107.03,75.36,66.25,54.89,48.37,43.12,15.38.[0178] 实施例18[0179] 化合物18：6?嘧啶?4?基氨基?3?噻唑?5?基甲基?1?(4?三氟甲基苄基)嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮制备[0180][0181] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对三氟甲基溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为4?(氯甲基)噻唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为嘧啶?4?胺即可。所得化合物18的产率：24.64％。[0182] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),8.99(s,1H),8.41–8.35(m,2H),7.58(m,2H),7.19(m,2H),6.92(s,1H),6.41(s,1H),4.95(s,1H),4.47(m,2H),4.41(m,2H).[0183] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.47,161.15,159.37,158.12,155.34,152.38,142.37,139.47,134.31,133.25,130.83,129.54,126.61,125.38,105.59,75.02,48.36,43.85.[0184] 实施例19[0185] 化合物19：6?(1，2，4?三嗪?3?基)氨基)?1?(4?甲氧基苄基)?3?(1?甲基?1H?1，2，4?三唑?3?基)甲基)嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮制备[0186][0187] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对甲氧基溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为3?(氯甲基)?1?甲基?1H?1,2,4?三唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为1,2,4?三嗪?3?胺即可。所得化合物19的产率：27.56％。[0188] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),9.09(s,1H),8.71–8.65(m,2H),7.17(m,2H),7.01(m,2H),4.97(s,1H),4.45(m,2H),4.41(m,2H),3.80(m,3H),3.77(m,3H).[0189] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.45,162.21,161.58,158.34,152.87,148.53,147.28,142.51,139.34,131.22,129.76,115.38,78.35,55.37,48.38,43.76,38.38.[0190] 实施例20[0191] 化合物20：6?(4H?1，2，4?三唑?4?基)氨基)?1?(4?氟苄基)?3?(5?甲基?1，2，4?恶二唑?3?基)甲基)嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮制备[0192][0193] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对氟溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为3?(氯甲基)?5?甲基?1,2,4?恶二唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为4H?1,2,4?三唑?4?胺即可。所得化合物20的产率：24.28％。[0194] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.28(m,2H),7.27(m,2H),7.04(m,2H),4.49(m,2H),4.41(m,2H),4.19(s,1H),3.67(m,3H),1.51(s,1H).[0195] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ172.54,163.86,162.15,161.34,159.28,156.36,143.28,132.58,129.55,126.87,111.17,78.88,49.14,43.31,17.76.[0196] 实施例21[0197] 化合物21：3?(2?溴噻唑?5?基)甲基?1?(4?叔丁基)苄基)?6?恶唑?2?氨基)嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮制备[0198][0199] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对叔丁基溴苄、将2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为2?溴?5?(氯甲基)噻唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为恶唑?2?胺即可。所得化合物21的产率：21.17％。[0200] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),7.62(s,1H),7.31(m,2H),7.19–7.11(m,3H),6.77(s,1H),4.99(s,1H),4.46(m,2H),4.39(m,2H),1.34(m,9H).[0201] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ164.83,162.53,152.34,151.48,149.36,141.85,139.65,138.64,137.62,135.07,127.38,125.24,121.36,105.86,75.23,48.12,43.31,35.39,32.98.[0202] 实施例22[0203] 化合物22：6?(1，2，3?噻二唑?5?基)氨基)?1?(4?溴苄基)?3?(1?甲基?1H?吡唑?4?基)甲基嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮制备[0204][0205] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为对溴溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为4?(氯甲基)?1?甲基?1H?吡唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为1,2,3?噻二唑?5?胺即可。所得化合物22的产率：22.24％。[0206] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),8.16(s,1H),7.83(m,2H),7.47(s,1H),7.38(s,1H),7.22(m,2H),4.97(s,1H),4.49(m,4H),3.92(m,3H).[0207] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.56,162.52,153.87,139.54,138.86,137.37,132.37,129.34,128.45,126.26,124.14,122.66,75.45,48.14,41.34,38.58.[0208] 实施例23[0209] 化合物23：1?(1，1'?联苯]?4?基甲基)?6?(6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?基)氨基)?3?(3?甲基?1，2，4?恶二唑?5?基)甲基)嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮制备[0210][0211] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为4?溴代联苯、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为5?(氯甲基)?3?甲基?1,2,4?恶二唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺即可。所得化合物23的产率：24.53％。[0212] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.02(s,1H),7.74(m,2H),7.51?7.40(m,8H),7.15(s,1H),4.97(s,1H),4.91(m,2H),4.39(m,2H),3.95(m,3H),2.35(m,3H).[0213] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.32,162.45,159.56,158.65,151.36,143.56,141.72,139.86,138.92,137.54,135.15,129.58,128.22,126.35,125.74,123.42,117.94,118.56,112.14,103.56,75.36,48.46,43.85,40.04,16.03.[0214] 实施例24[0215] 化合物24：1?(3，5?二甲基苄基)?6?恶唑?2?基氨基)?3?(噻唑?4?基甲基)嘧啶?2，4(1H，3H)?二酮制备[0216][0217] 制备方法参照实施例1，只需将3，5?二氟溴苄更换为3,5?二甲氧基溴苄、2?(溴甲基)?5?(三氟甲基)呋喃更换为4?(氯甲基)噻唑、6?氯?2?甲基?2H?吲唑?5?胺更换为恶唑?2?胺即可。所得化合物24的产率：25.61％。[0218] 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),9.06(s,1H),7.66(s,1H),7.32(s,1H),7.17(s,1H),7.08(m,2H),6.95(s,1H),4.96(s,1H),4.49(m,2H),4.43(m,2H),2.17(m,6H).[0219] 13CNMR(151MHz,DMSO)δ163.36,162.87,157.56,156.38,153.14,152.89,151.78,149.35,142.37,137.56,129.47,126.58,124.53,75.26,48.23,45.17,23.68.[0220] 2.生物活性测定[0221] (1)3CLpro抑制活性测试[0222] 采用荧光共振能量转移技术测试上述化合物对SARS?CoV?23CLpro的抑制活性。[0223] 将上述的化合物，用DMSO溶解成一定浓度梯度的溶液，将5μL上述溶液和91μpro proLAssayReagent(AssayBuffer：2019?nCoVM /3CL ＝90：1，购于上海碧云天生物技术有限公司)依次加入黑色96孔板中，混合均匀，在37℃避光孵育10分钟，然后各孔加入4μLSubstrate(100μMDabcyl?KTSAVLQSGFRKME?Edans，购于上海碧云天生物技术有限公司)，混合均匀。避光37℃孵育5min后信号达到稳定，在5?30min内通过多功能酶标仪(赛默飞世尔开云优惠体育网页版入口有限公司，VarioskanFlash)进行荧光测定并计算样品的抑制率，荧光测定采用的激发波长为340nm，发射波长为490nm。以不含化合物的AssayReagent为100％酶活性对照，pro pro不含SARS?CoV?2M /3CL 的AssayBuffer为空白对照，以S?216722(山东轩硕医药开云优惠体育网页版入口有限公司)和PF?07321332(济南健丰化工有限公司)为阳性对照，其余处理方法相同。使用GraphPadPrism软件进行非线性回归分析计算得出样品(本发明合成的化合物1?24)的IC50值。[0224][0225] 实验结果如表1和表2(表1中，IC50所在列，A：IC50＜200nM，B：IC50＝200?500nM，C：proIC50＝500?1000nM，D：IC50＞1000nM)，实施例化合物对3CL 均具有抑制活性，其中化合物pro1、5、11、17和23对3CL 的抑制作用较强，IC50值均在200nM以下。[0226] 表1化合物1?24对3CLpro的抑制活性[0227] 化合物编号 IC50(nM)1 A2 C3 B4 C5 A6 B7 C8 C9 D10 C11 A12 B13 B14 C15 B16 B17 A18 C19 B20 D21 B22 C23 A24 D[0228] 表2化合物1、11、23，S?217622和PF?07321332对3CLpro的抑制活性[0229][0230] 表1?2的数据显示，化合物1?24对3CLpro均具有不同程度抑制作用。化合物1、5、11、pro17和23对3CL 的IC50值均小于200nM，表明本发明中的尿嘧啶母核类化合物对冠状病毒pro pro3CL 具有抑制活性。图3?5显示的分别为抑制活性最好的三个化合物1、11和23对3CL 的抑制作用，其中化合物1的抑制效果要优于化合物11和23，可作为抗冠状病毒药物进行开发和应用。[0231] (2)细胞毒性测试[0232] 采用MTT法评估化合物1、11、23体外细胞毒性。取处于对数生长期的HepG2、HEK2934和A549细胞，胰蛋白酶消化后制成细胞悬液，调整细胞密度为5×10个/mL，每孔180μL接种于无菌96孔细胞培养板，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养24h。待细胞贴满孔板底部后，分别在每孔中加入浓度梯度的药液20μL，平行设6个复孔，同时设置调零组(不含细胞和药物组)和对照组(不含药物组)。置于37℃，5％CO2恒温培养箱内孵育24h后，每孔加入5g/LMTT溶液20μL继续培养4h。培养结束后，轻轻吸去孔内培养液，每孔加入DMSO100μL，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解后，于酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值，计算细胞存活率。结果见表3?表5，以及图6?图8。[0233][0234] 表3受试药物对A549细胞毒性[0235][0236] 表4受试药物对HEK293细胞毒性[0237][0238] 表5受试药物对HepG2细胞毒性[0239][0240] 表3?5分别显示了PF?07321332、S?217622、代表化合物1、11和23对A549细胞、HEK293和HepG2细胞在不同浓度下的抑制率，由以上数据以及图6?图8，可以得知化合物1对HepG2细胞和HEK293细胞的抑制率在任意浓度下都要略低于PF?07321332和S?217622，对A549细胞的毒性在低浓度时要好于PF?07321332和S?217622，化合物11与化合物23在400nM和200nM下对受测的三种细胞毒性略高于PF?07321332和S?217622，但在12.5nM及更低浓度下处理HEK293和HepG2细胞，细胞的存活率均高于PF?07321332和S?217622，但小于化合物1。综合上述数据，受测的化合物1对3CL蛋白酶具有良好的抑制活性以及毒性较低的特点，可以做进一步研究。[0241] (3)大鼠体内药代动力学研究[0242] ①给药制剂配制：分别称取各化合物约6mg，按0.5mg/mL计算总体积，加入总体积5％的DMA，使化合物完全溶解，于给药前加入总体积95％的10％solutol水溶液混匀即得。[0243] ②试验分组及给药：将SD大鼠随机分成两组(n＝6)，雌雄各半，灌胃给药3mg/kg(药物浓度为0.5mg/mL，给药量0.6mL/100g)。[0244] ③动物试验观察与记录：试验过程中每日两次观察动物的一般状态及外观，记录可能的异常情况。给药当天，每次给药及采血前后分别观察实验动物的一般状态、行为、活动量、排泄、呼吸及其他异常症状，整个试验过程中出现的异常症状均记录在原始记录中。[0245] ④生物样品采集与处理：给药后5、15、30min、1、2、4、6、8、10和24h各采集血样至K2EDTA抗凝管中，于冰上暂存至离心。采血后60min内需离心出血浆(2?8℃条件下，以8000rpm离心5min)，离心后加入到1.5mL离心管中，于≤?15℃暂存，湿冰冰盒转运，≤?65℃保存至LC?MS/MS检测。采血时间在1小时内(含1小时)，采血时间在±1分钟内视为可接受范围，1小时后的采血时间不超过标准时间的5％是可接受的，不认为是偏离。[0246] 实验结果见表6。[0247] 表6大鼠灌胃给予受试药物后血浆中受试药物的药代动力学参数[0248]药代动力学参数 1 PF?07321332t1/2(h) 3.239 0.688Tmax(h) 1 0.25Cmax(ng/mL) 6358 1423AUClast(h×ng/mL) 35981 624.2AUCinf(h×ng/mL) 36144 637.5Vz_F_obs(mL/kg) 340.7 1496.7Cl_F_obs(mL/h/kg) 112.5 2850.3MRTlast(h) 4.539 0.194F(％) 96.83 38.92[0249] PF?07321332为多肽衍生物，结构中含多个酰胺键，由于首过效应的影响，其生物利用度较低(38.92％)且血药浓度下降速度较快，口服给药后再大鼠体内半衰期仅为0.69h，这使得其必须与CYP3A4抑制剂联用且每日多次服药才能保持血药浓度。大鼠体内实验表明，化合物1表现出吸收完全、吸收良好、在体循环中暴露持续时间长等特点，生物利用度为96.83％，体内半衰期为3.24h(显著优于PF?07321332)，为理想的口服药物。

专利地区：陕西

专利申请日期：2022-12-16

专利公开日期：2024-10-11

专利公告号：CN115785080B