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专利名称：镁基血管支架材料表面修饰用涂层材料、修饰方法、及修饰后的镁基血管支架材料和应用

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202310810737.9

专利申请（专利权）人：攀枝花学院
权利人地址：四川省攀枝花市东区三线大道北段10号

专利发明（设计）人：张皓,申孝龙,王海波,苏佳,杨晓凤

专利摘要：本发明提供了镁基血管支架材料表面修饰用涂层材料、修饰方法、及修饰后的镁基血管支架材料和应用，属于生物医用材料领域。所述修饰方法，包括如下步骤：(1)将镁基血管支架材料进行抛光、清洗、干燥；(2)将可降解高分子材料、具有邻酚羟基结构的化合物和含硒化合物溶解在有机溶剂中，配制成涂层溶液；(3)将步骤(1)处理后的镁基血管支架材料置于步骤(2)所述的涂层溶液中，挥发后用水浸没，超声清洗，再在保护气氛下干燥，即得目标材料。该方法利用邻酚结构络合金属离子的能力实现涂层自修复功能，同时，通过邻酚结构化合物对装载的含硒化合物起到缓释作用，实现可控释放，最终实现材料表面仿生内皮功能。

主权利要求：
1.镁基血管支架材料表面修饰方法，其特征在于，具体包括如下步骤：（1）将镁基血管支架材料进行抛光、清洗、干燥；
（2）将可降解高分子材料、具有邻酚羟基结构的化合物和含硒化合物溶解在有机溶剂中，配制成涂层溶液；
（3）将步骤（1）处理后的镁基血管支架材料置于步骤（2）所述的涂层溶液中，挥发后用水浸没，超声清洗，再在保护气氛下干燥，即得目标材料；
涂层溶液中，可降解高分子材料、具有邻酚羟基结构的化合物和含硒化合物的质量比为(15?750):(1?5):(1?5）。
2.根据权利要求1所述的镁基血管支架材料表面修饰方法，其特征在于，所述镁基血管支架材料为医用金属镁基材料；
所述可降解高分子材料为聚乳酸、聚乳酸?聚乙醇酸、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯中的至少一种；
所述具有邻酚羟基结构的化合物为邻苯二酚、表儿茶素、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子酸、单宁酸中的至少一种；
所述含硒化合物为硒代胱胺、依布硒、亚硒酸钠、硒酸钠中的至少一种；
所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的至少一种；
所述水为去离子水。
3.根据权利要求1所述的镁基血管支架材料表面修饰方法，其特征在于，步骤（3）中所o述挥发的具体步骤为：在10?20C，缓慢挥发24?72h。
4.根据权利要求1所述的镁基血管支架材料表面修饰方法，其特征在于，所述超声清洗的具体步骤为：超声清洗3次，每次2?5min。
5.根据权利要求1?4任一项所述的镁基血管支架材料表面修饰方法制备得到的修饰后的镁基血管支架材料。
6.根据权利要求5所述的修饰后的镁基血管支架材料在制备血管修复制品或血管修复动物模型中的应用。 说明书 : 镁基血管支架材料表面修饰用涂层材料、修饰方法、及修饰后
的镁基血管支架材料和应用技术领域[0001] 本发明属于生物医用材料领域，具体涉及镁基血管支架材料表面修饰用涂层材料、修饰方法、及修饰后的镁基血管支架材料和应用。背景技术[0002] 镁合金用于血管支架制备，相对于传统生物医用不锈钢、镍钛合金或钴铬合金等金属材料，具有可降解的优势，但其由于具有较高的化学及电化学活性，在生理环境中长期面临降解过快的难题。兼具优异抗腐蚀性能和生物功能化的表面一直是镁基血管支架实现功能的考察手段和目的。[0003] 使用可降解高分子涂层涂覆镁基血管支架是提高其耐腐蚀性的有效方法，并可以同时进行药物装载赋予其特定的生物功能。目前常用的可降解高分子涂层包括聚乳酸(PLA)、聚乳酸?聚乙醇酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)涂层等等。但这些涂层一旦发生破坏，无法进行自我修复，且对药物的缓释产生不良影响，因此仍然需要对该涂层的降解性能及载药能力进行改进。[0004] 鉴于此，特提出本发明。发明内容[0005] 本发明的目的在于提供镁基血管支架材料表面修饰用涂层材料、镁基血管支架材料表面修饰方法、及修饰后的镁基血管支架材料和应用。[0006] 本发明是这样实现的：[0007] 第一方面，本发明提供一种镁基血管支架材料表面修饰用涂层材料，所述涂层材料包含可降解高分子材料、具有邻酚羟基结构的化合物和含硒化合物。[0008] 在一些具体实施方式中，可降解高分子材料、具有邻酚羟基结构的化合物和含硒化合物的质量比为(15?750):(1?5):(1?5)。[0009] 在一些具体实施方式中，所述镁基血管支架材料优选为医用金属镁基材料。[0010] 在一些具体实施方式中，所述可降解高分子材料为聚乳酸、聚乳酸?聚乙醇酸、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯中的至少一种。[0011] 在一些具体实施方式中，所述具有邻酚羟基结构的化合物为邻苯二酚、表儿茶素、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子酸、单宁酸中的至少一种。[0012] 在一些具体实施方式中，所述含硒化合物为硒代胱胺、依布硒、亚硒酸钠、硒酸钠中的至少一种。[0013] 第二方面，本发明提供一种镁基血管支架材料表面修饰方法，具体包括如下步骤：[0014] (1)将镁基血管支架材料进行抛光、清洗、干燥；[0015] (2)将可降解高分子材料、具有邻酚羟基结构的化合物和含硒化合物溶解在有机溶剂中，配制成涂层溶液；[0016] (3)将步骤(1)处理后的镁基血管支架材料置于步骤(2)所述的涂层溶液中，挥发后用水浸没，超声清洗，再在保护气氛下干燥，即得目标材料。[0017] 在本发明中，通过在可降解高分子材料中引入具有邻酚羟基结构的化合物，涂覆在镁基血管支架表面，一方面可以控制镁基血管支架的降解速度；另一方面，当可降解高分子涂层出现裂缝或溶胀时，涂层中的酚羟基结构的化合物可游离释放出来，与镁基底释放出的金属离子发生络合反应，形成稳定的络合物填补到缺陷处，实现涂层的自我修复。此外，在可降解高分子材料中引入的含硒化合物使其具备了原位诱导内源性一氧化氮(NO)供体催化分解释放NO信号因子的能力，进而发挥相应的生物学功能。同时，涂层中的邻酚结构化合物还具有优异的抗氧化性和清除氧自由基的能力，对心脑血管具有保护作用。另外，将邻酚结构化合物加入装载有药物的涂层中，邻酚结构化合物可有效提高涂层的稳定性，增加药物的负载量，并延长药物的有效持续释放。这主要归因于多酚带来π?π堆积、弱的分子间交联和富集的氢键，可以对装载的药物起到缓释作用。[0018] 在一些具体实施方式中，所述镁基血管支架材料优选为医用金属镁基材料。[0019] 医用金属镁基材料包括：纯镁；商用镁合金体系，包括镁铝系(Mg?Al)、镁稀土系(Mg?RE)合金,如AZ31镁合金、AZ91镁合金、WE43镁合金等；新型生物医用镁合金，包括AE21镁合金、Mg?Mn?Zn合金、Mg?Si合金等。[0020] 在一些具体实施方式中，所述可降解高分子材料为聚乳酸、聚乳酸?聚乙醇酸、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯中的至少一种。[0021] 在一些具体实施方式中，所述具有邻酚羟基结构的化合物为邻苯二酚、表儿茶素、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子酸、单宁酸中的至少一种。[0022] 在一些具体实施方式中，所述含硒化合物为硒代胱胺、依布硒、亚硒酸钠、硒酸钠中的至少一种。[0023] 在一些具体实施方式中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的至少一种。[0024] 在一些具体实施方式中，所述水优选为去离子水。[0025] 在一些具体实施方式中，涂层溶液中，可降解高分子材料、具有邻酚羟基结构的化合物和含硒化合物的质量比为(15?750):(1?5):(1?5)。[0026] 在一些具体实施方式中，步骤(3)中所述挥发的具体步骤为：在10?20℃，缓慢挥发24?72h。[0027] 在一些具体实施方式中，所述超声清洗的具体步骤为：超声清洗3次，每次2?5min。[0028] 第三方面，本发明提供采用上述镁基血管支架材料表面修饰方法制备得到的修饰后的镁基血管支架材料。[0029] 第四方面，本发明提供修饰后的镁基血管支架材料在制备血管修复制品或血管修复动物模型中的应用。[0030] 与现有技术相比，本发明的有益效果如下：[0031] 1.传统的可降解高分子涂层表面改性镁基血管支架的方法，存在与金属基底的结合能力较弱，且无法实现自修复的问题，本发明将邻酚结构化合物引入可降解高分子涂层，可实现高分子层的自修复功能。[0032] 2.传统的用于镁基血管支架表面改性的可降解高分子涂层，主要通过装载抗血栓、抗增生等药物来避免血栓形成、内膜增生等不良反应，其药物副作用(如延迟功能性内皮覆盖)及药物控释成为应用难题。而本发明所装载的硒代化合物具备原位诱导内源性一氧化氮(NO)供体催化分解释放NO信号因子的能力，具有仿生内皮细胞的NO释放功能，可有效避免传统载药高分子涂层存在的问题。[0033] 3.本发明将多酚加入装载有含硒化合物的可降解高分子涂层中，多酚和含硒化合物之间可以形成π?π堆积、弱的分子间交联和富集的氢键，从而有效提高涂层中含硒化合物的稳定性，并延长含硒化合物的有效持续释放。[0034] 4)本发明所需制备的涂层，原料投入少，且可以在多种镁基材料表面进行修饰。与传统的手段相比，操作简单，成本较低，普适性广。附图说明[0035] 图1为对比例1?3制备的材料的红外吸收光谱对比图；[0036] 图2为对比例1?3制备的材料在PBS缓冲液(pH7.4，37℃)中持续浸泡10天，并分别在1天，5天，10天进行极化检测得到Tafel极化曲线图；[0037] 图3为为实施例8、对比例1和对比例2制备的材料半体内全血评价结果图。具体实施方式[0038] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。[0039] 实施例1[0040] 一种镁基血管支架材料表面修饰方法，具体包括如下步骤：[0041] (1)将纯镁材料进行抛光、清洗、干燥。[0042] (2)将聚乳酸?聚乙醇酸(PLGA)溶于二氯甲烷有机溶剂中，同时加入单宁酸TA和硒代胱胺，充分搅拌至完全溶解，聚乳酸?聚乙醇酸(PLGA)、单宁酸TA和硒代胱胺的终浓度分别为15mg/mL、0.5mg/mL和0.1mg/mL。[0043] (3)将步骤(1)处理后的纯镁材料放置于步骤(2)所得溶液体系中，在25℃，缓慢挥发36h，然后用去离子水浸没，超声清洗3次，每次2min，再在N2条件下干燥，即得目标材料。[0044] 实施例2[0045] 一种镁基血管支架材料表面修饰方法，具体包括如下步骤：[0046] (1)将AZ31合金材料进行抛光、清洗、干燥。[0047] (2)将聚乳酸?聚乙醇酸(PLGA)溶于四氢呋喃有机溶剂中，同时加入表儿茶素没食子酸酯(ECG)和依布硒，充分搅拌至完全溶解，聚乳酸?聚乙醇酸(PLGA)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)和依布硒的终浓度分别为20mg/mL、0.1mg/mL和0.5mg/mL。[0048] (3)将步骤(1)处理后的AZ31合金材料放置于步骤(2)所得溶液体系中，在10℃，缓慢挥发72h，然后用去离子水浸没，超声清洗3次，每次3min，再在N2条件下干燥，即得目标材料。[0049] 实施例3[0050] 一种镁基血管支架材料表面修饰方法，具体包括如下步骤：[0051] (1)将MgZnMn合金进行抛光、清洗、干燥。[0052] (2)将聚己内酯(PCL)溶于二氯甲烷有机溶剂中，同时加入没食子酸(GA)和硒酸钠，充分搅拌至完全溶解，聚己内酯(PCL)、没食子酸(GA)和硒酸钠的终浓度分别为15mg/mL、1mg/mL和1mg/mL。[0053] (3)将步骤(1)处理后的MgZnMn合金放置于步骤(2)所得溶液体系中，在10℃，缓慢挥发72h，然后用去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，再在N2条件下干燥，即得目标材料。[0054] 实施例4[0055] 一种镁基血管支架材料表面修饰方法，具体包括如下步骤：[0056] (1)将WE43镁合金材料进行抛光、清洗、干燥。[0057] (2)将聚己内酯(PCL)溶于二氯甲烷有机溶剂中，同时加入单宁酸和依布硒，充分搅拌至完全溶解，聚己内酯(PCL)、单宁酸和依布硒的终浓度分别为75mg/mL、0.1mg/mL和0.5mg/mL。[0058] (3)将步骤(1)处理后的WE43镁合金材料放置于步骤(2)所得溶液体系中，在20℃，挥发24h，然后用去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，再在N2条件下干燥，即得目标材料。[0059] 实施例5[0060] 一种镁基血管支架材料表面修饰方法，具体包括如下步骤：[0061] (1)将纯镁材料进行抛光、清洗、干燥。[0062] (2)将聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)溶于四氢呋喃有机溶剂中，同时加入表没食子儿茶素和亚硒酸钠，充分搅拌至完全溶解，聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、表没食子儿茶素和亚硒酸钠的终浓度分别为40mg/mL、0.25mg/mL和0.25mg/mL。[0063] (3)将步骤(1)处理后的纯镁材料放置于步骤(2)所得溶液体系中，在20℃，挥发48h，然后用去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，再在N2条件下干燥，即得目标材料。[0064] 实施例6[0065] 一种镁基血管支架材料表面修饰方法，具体包括如下步骤：[0066] (1)将AZ31镁合金进行抛光、清洗、干燥。[0067] (2)将聚乳酸(PLA)溶于四氢呋喃有机溶剂中，同时加入没食子酸和依布硒，充分搅拌至完全溶解，聚乳酸(PLA)、没食子酸和依布硒的终浓度分别为8mg/mL、0.25mg/mL和0.1mg/mL。[0068] (3)将步骤(1)处理后的AZ31镁合金放置于步骤(2)所得溶液体系中，在10℃，缓慢挥发72h，然后用去离子水浸没，超声清洗3次，每次4min，再在N2条件下干燥，即得目标材料。[0069] 实施例7[0070] 一种镁基血管支架材料表面修饰方法，具体包括如下步骤：[0071] (1)将镁锌锰合金进行抛光、清洗、干燥。[0072] (2)将聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)溶于二氯甲烷有机溶剂中，同时加入单宁酸和硒代胱胺，充分搅拌至完全溶解，聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、单宁酸和硒代胱胺的终浓度分别为15mg/mL、1mg/mL和1mg/mL。[0073] (3)将步骤(1)处理后的镁锌锰合金放置于步骤(2)所得溶液体系中，在20℃，挥发48h，然后用去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，再在N2条件下干燥，即得目标材料。[0074] 实施例8[0075] 一种镁基血管支架材料表面修饰方法，具体包括如下步骤：[0076] (1)将纯镁材料进行抛光、清洗、干燥。[0077] (2)将聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)溶于四氢呋喃有机溶剂中，同时加入单宁酸和依布硒，充分搅拌至完全溶解，聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、单宁酸和依布硒的终浓度分别为40mg/mL、1mg/mL和1mg/mL。[0078] (3)将步骤(1)处理后的纯镁材料放置于步骤(2)所得溶液体系中，在25℃，挥发48h，然后用去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，再在N2条件下干燥，即得目标材料。[0079] 对比例1(Mg)[0080] 没有进行修饰的纯镁材料。[0081] 对比例2(Mg?P)[0082] 一种镁基血管支架材料表面修饰方法，具体包括如下步骤：[0083] (1)将纯镁材料进行抛光、清洗、干燥。[0084] (2)将聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)溶于四氢呋喃有机溶剂中，充分搅拌至完全溶解，聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)的终浓度为40mg/mL。[0085] (3)将步骤(1)处理后的纯镁材料放置于步骤(2)所得溶液体系中，在25℃，挥发48h，然后用去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，再在N2条件下干燥，即得PTMC涂层修饰的Mg。[0086] 对比例3(Mg?P/TA)[0087] 一种镁基血管支架材料表面修饰方法，具体包括如下步骤：[0088] (1)将纯镁材料进行抛光、清洗、干燥。[0089] (2)将聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)以的浓度溶于四氢呋喃有机溶剂中，加入单宁酸，充分搅拌至完全溶解，聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、单宁酸的终浓度分别为40mg/mL、1mg/mL。[0090] (3)将步骤(1)处理后的纯镁材料放置于步骤(2)所得溶液体系中，在25℃，挥发48h，然后用去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，再在N2条件下干燥，即得装载有单宁酸的PTMC涂层修饰的Mg。[0091] 对比例1?3制备的材料的红外吸收光谱对比图见图1中的图a所示，其中，Mg表示对比例1制备的材料,Mg?P表示对比例2制备的材料,Mg?P/TA表示对比例3制备的材料，图1中的图b是图a的局部放大情况。[0092] 由图1可知，与纯镁相比，涂层样品Mg?P和Mg?P/TA表面均检测到?CH2伸缩振动峰?1 ?1 ?1(2977和2915cm )、?COOR基团的C＝O伸缩振动峰(1740cm )和C?O伸缩振动峰(1197cm )，这些基团均来自PTMC涂层的成分。特别地，与Mg?P相比，装载了单宁酸的PTMC涂层(Mg?P/?1 ?1TA)表面检测到苯环骨架的振动峰(1620、1541、1505和1470cm )和3400cm 周围的宽峰(?OH伸缩振动)。红外光谱结果证实了单宁酸被成功装载在PTMC中。[0093] 将对比例1?3制备的材料在PBS缓冲液(pH7.4，37℃)中持续浸泡10天，并分别在1天，5天，10天进行极化检测得到Tafel极化曲线，结果见图2所示，其中，Mg表示对比例1制备的材料，其Tafel极化曲线图见图2中的图a所示；Mg?P表示对比例2制备的材料，其Tafel极化曲线图见图2中的图b所示；Mg?P/TA表示对比例3制备的材料，其Tafel极化曲线图见图2中的图c所示。[0094] 由图2可知，在持续10天的浸泡过程中，Mg表现出最大的腐蚀电流密度icorr(～2×?5 2 ?7 2 ?8 210 A/cm)，Mg?P和Mg?P/TA在第1天的icorr分别为1.23×10 A/cm和9.61×10 A/cm，明显?7 2低于裸材。随着浸泡时间的增加，Mg?P的icorr显著增大，从第1天的1.23×10 A/cm增加到?6 2第10天的6.71×10 A/cm。相比之下，Mg?P/TA在第1,5和10天的测试中均保持了最小的自腐蚀电流密度，腐蚀抑制率达到99.97％。是由于当聚合物涂层出现裂纹或溶胀时，涂层中的单宁酸可以释放出来，与镁基体中释放出来的金属离子发生络合反应，形成稳定的络合物来填补缺陷，实现涂层的自修复。极化检测结果说明，PTMC层中装载的TA，可以在PTMC层的服役过程中起到较好的自修复功能。[0095] 对实施例8、对比例1和对比例2制备的材料进行半体内全血评价实验，结果见图3所示，图3中的图a为新西兰大白兔动静脉分流模型体外循环血栓形成实验图；图3中的图b为循环2小时后管腔截面的光学照片；图3中的图c为循环2小时后样品表面的血栓情况图；图3中的图d为循环2小时后样品表面的SEM形貌图，其中，Mg表示对比例1制备的材料,Mg?P表示对比例2制备的材料，Mg?P/Ebs表示实施例8制备的材料。[0096] 由图3中的光学照片和SEM图像显示，Mg表面出现明显的腐蚀形貌，Mg?P表面虽然减缓了镁基底的过快腐蚀，但表面出现严重的血栓网络，而Mg?P/Ebs样品表面仅有少量血栓网络。是由于Mg?P/Ebs涂层中装载的依布硒，具备原位诱导内源性一氧化氮(NO)供体催化分解释放NO信号因子的能力，因此体现出了良好的血液相容性。[0097] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

专利地区：四川

专利申请日期：2023-07-04

专利公开日期：2024-09-24

专利公告号：2024-09-24