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专利名称：一种地屈孕酮的合成方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202310254360.3

专利申请（专利权）人：广西金源生物化工实业有限公司
权利人地址：广西壮族自治区贵港市桂平市长安工业集中区

专利发明（设计）人：程敏润,严世佳,王黎黎,韦悦,王素玲,邓洁萍,杨巧兰

专利摘要：本发明提供了一种地屈孕酮的合成方法，其合成路径如下：#imgabs0#其特征在于：化合物II与卟啉或二氢卟吩溶于四氢呋喃中，在高压汞灯的照射下进行反应得到化合物III。本发明与现有的合成工艺相比，收率高、成本低，以孕烯醇酮计算，总收率可达25％以上，最高可达30％以上，适用于工业化生产甾体药物地屈孕酮。

主权利要求：
1.一种地屈孕酮的合成方法，其合成路径如下：
R为H
或CH3?CO?；
其特征在于：化合物II与卟啉或二氢卟吩溶于四氢呋喃中，在高压汞灯的照射下进行反应得到化合物III；
所述方法包括如下步骤：
向石油醚/四氯化碳的混合溶剂中加入化合物1、二溴海因以及偶氮二异丁腈，混合物加热回流0.5～1小时，冷至室温后过滤，氯仿洗涤，合并滤液后减压蒸馏回收溶剂，再向蒸馏剩余物中加入2,4,6?三甲基吡啶，氮气保护下，130?150度加热10?20分钟，冷至室温，加入二甲苯，水洗三遍，再用硫酸洗三遍，最后用碳酸钠洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂后的残留物用甲醇/丙酮混合溶剂重结晶得化合物II，其中，石油醚/四氯化碳的体积比为1?2：1?2，甲醇/丙酮的体积比为2?3：1?2；
化合物II和卟啉或二氢卟吩溶于四氢呋喃中，将该溶液导入玻璃反应器中，室温下，用
1200?1800瓦，波长范围为290?330nm的高压汞灯持续照射2?4小时，流出反应液减压蒸出四氢呋喃后加入乙醚，室温搅拌，滤出固体回收滤液，滤液水洗，加入少许活性炭，无水硫酸钠干燥，丙酮中重结晶得化合物III，其中，化合物II和卟啉或二氢卟吩的用量比为质量比30?
50：1；
将化合物III，四异丙醇钛以及环己酮或N?甲基?4?哌啶酮溶于甲苯中，加热回流，反应液倒入装有冰块的浓盐酸中，搅拌后乙醚萃。，蒸出溶剂，残余物在丙酮中重结晶，得化合物IV，其中化合物III，四异丙醇钛以及环己酮或N?甲基?4?哌啶酮的质量比为30?40：
10?15：5?10；
将浓盐酸加入至异丙醇中，冷却至8?12度，再加入化合物IV，搅拌2?3小时，反应液倒入冰水中，乙醚萃。，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂回收，剩余物在丙酮/正己烷中重结晶，得目标产物地屈孕酮。 说明书 : 一种地屈孕酮的合成方法技术领域[0001] 本发明涉及医药化工领域，具体地，本发明涉及一种地屈孕酮的合成方法。背景技术[0002] 地屈孕酮，别名又称去氢孕酮、6?去氢逆孕酮、盐酸丙环定、盐酸哌啶立登；英文名为Dydrogesterone、9β,10α?Pregna?4,6?diene?3,20?dione；CAS号为152?62?5。它是一种口服孕激素，可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而可防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变风险。地屈孕酮可用于治疗女性因内源性孕激素水平不足而引起的疾。：体内黄体酮激素水平不足所致不孕症、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能性失调性子宫出血、经前期综合征等。[0003] 目前关于地屈孕酮的合成方法，现有技术中有不同的技术路线。例如，中国发明专利申请CN113666981A公开了一种地屈孕酮的合成方法包括以下步骤：将黄体酮溶解，进行光化学反应，得到9β,10α?孕甾?4?烯?3,20?二酮；将所述9β,10α?孕甾?4?烯?3,20?二酮、有机溶剂和苯醌类氧化剂混合，进行脱氢氧化反应，得到地屈孕酮；所述有机溶剂包括醇类有机溶剂、醚类有机溶剂和芳香烃类有机溶剂。[0004] 再例如，中国授权发明专利CN110818760B公开了一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，以易得的黄体酮为原料，通过羰基保护、溴代、脱溴、光化学开环反应、光化学闭环反应、脱保护、双键异构的步骤制得地屈孕酮，具有起始原料易得、各步骤均易实现、收率较高的优点，且操作简便、绿色环保，易于放大至工业生产。[0005] 但是，上述合成路线都需要以黄体酮为原料，限制了其在工业生产中的应用。基于以克孕烯醇酮为起始原料合成地屈孕酮成为另外一条可选择的路线。例如，中国发明专利申请CN112812146A公开了一种甾体药物地屈孕酮(CAS:152?62?5)的合成方法，该方法从孕烯醇酮出发，经烯丙位卤化、消除后得Pregna?5,7?dien?3?ol?20?one中间体；再经光照异构化得关键中间体9β,10α?Pregna?5,7?dien?3?ol?20?one；接着经Oppenauer氧化(沃氏氧化)得7?Dehydro?9β,10α?progesterone，最后在酸作用下发生烯烃移位异构化得最终产物6?Dehydro?9β,10α?progesterone(地屈孕酮原料药)。该方法步骤经济，共四步转化；原料廉价易得，整条工艺路线绿色安全，原料药质量高，纯度可达99.5％及以上。但是，该合成方法的总收率只有16.4％，限制了其在工业化生产中的应用。[0006] 虽然现有技术中报道了多种地屈孕酮的合成方法，但如何更高效的合成地屈孕酮，使其能够进行工业化生产，仍然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。发明内容[0007] 本发明提供了一种地屈孕酮的合成方法。为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案：[0008] 本发明涉及一种地屈孕酮的合成方法，其合成路径如下：[0009][0010] R为H或CH3?CO?；[0011] 其特征在于：化合物II与卟啉或二氢卟吩溶于四氢呋喃中，在高压汞灯的照射下进行反应得到化合物III。本发明通过在反应体系中加入卟啉或二氢卟吩，提高了化合物III的收率。[0012] 在本发明的一个优选实施方式中，所述方法包括如下步骤：化合物II和卟啉或二氢卟吩溶于四氢呋喃中，将该溶液导入玻璃反应器中，室温下，用1200?1800瓦，波长范围为290?330nm的高压汞灯持续照射2?4小时，流出反应液减压蒸出四氢呋喃后加入乙醚，室温搅拌，滤出固体回收滤液，滤液水洗，加入少许活性炭，无水硫酸钠干燥，丙酮中重结晶得化合物III，其中，化合物II和卟啉或二氢卟吩的用量比为质量比30?50：1。[0013] 在本发明的一个优选实施方式中，所述方法包括如下步骤：向石油醚/四氯化碳的混合溶剂中加入化合物1、二溴海因以及偶氮二异丁腈，混合物加热回流0.5～1小时，冷至室温后过滤，氯仿洗涤，合并滤液后减压蒸馏回收溶剂，再向蒸馏剩余物中加入2,4,6?三甲基吡啶，氮气保护下，130?150度加热10?20分钟，冷至室温。加入二甲苯，水洗三遍，再用硫酸洗三遍，最后用碳酸钠洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸出溶剂后的残留物用甲醇/丙酮混合溶剂重结晶得化合物II，其中，石油醚/四氯化碳的体积比为1?2：1?2，甲醇/丙酮的体积比为2?3：1?2。本发明通过采用石油醚/四氯化碳混合溶剂，有助于提高化合物II的产率。[0014] 在本发明的一个优选实施方式中，所述方法包括如下步骤：将化合物III，四异丙醇钛以及环己酮或N?甲基?4?哌啶酮溶于甲苯中，加热回流，反应液倒入装有冰块的浓盐酸中，搅拌后乙醚萃。，蒸出溶剂，残余物在丙酮中重结晶，得化合物IV，其中化合物III，四异丙醇钛以及环己酮或N?甲基?4?哌啶酮的质量比为30?40：10?15：5?10。本发明通过采用四异丙醇钛作为反应的催化剂，有助于提高化合物IV的产率。[0015] 在本发明的一个优选实施方式中，所述方法包括如下步骤：将浓盐酸加入至异丙醇中，冷却至8?12度，再加入化合物IV，搅拌2?3小时，反应液倒入冰水中，乙醚萃。，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂回收，剩余物在丙酮/正己烷中重结晶，得目标产物地屈孕酮。[0016] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：[0017] 本发明与现有的合成工艺相比，收率高、成本低，以孕烯醇酮计算，总收率可达25％以上，最高可达30％以上，适用于工业化生产甾体药物地屈孕酮。具体实施方式[0018] 通过以下实施例对本发明进行详细描述。[0019] 实施例1合成地屈孕酮[0020][0021] 其中，R为CH3?CO?。[0022] 步骤1)：向1L石油醚/四氯化碳(1：1体积比，60?90℃)中加入35.8克孕烯醇酮醋酸酯(I)和28.4g二溴海因(DBDMH)以及3.3克偶氮二异丁腈，混合物加热回流0.5～1小时，冷至室温后过滤，氯仿洗涤(3×100mL)。合并滤液后减压蒸馏回收溶剂。再向蒸馏剩余物中加入200mL2,4,6?三甲基吡啶，氮气保护下，140度加热15分钟，冷至室温。加入100mL二甲苯，水洗三遍(3×100mL)，再用2N硫酸洗三遍(3×100mL)，最后用5％碳酸钠洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸出溶剂后的残留物用甲醇/丙酮(v/v＝150mL/10mL)重结晶得29.3克II(产率82％,纯度99.8％)。[0023] 步骤2)：80克II和2g二氢卟吩溶于6.0升四氢呋喃中，将该溶液导入一玻璃反应器中，室温下，用1500瓦高压汞灯(波长范围为290?330nm)持续照射三小时，流出反应液减压蒸出四氢呋喃后加入400～800mL乙醚，室温搅拌10分钟，滤出固体回收(不溶物为原料II)，滤液水洗(3×400mL)，加入少许活性炭，无水硫酸钠干燥，丙酮中重结晶得49克III(61％,纯度99.7％)。[0024] 步骤3)：将32克III，12克四异丙醇钛[Ti(OiPr)4]以及10mL环己酮溶于100mL甲苯中，加热回流0.5小时，反应液倒入装有300克冰块的50mL浓盐酸中，搅拌后乙醚萃。，蒸出溶剂，残余物在丙酮中重结晶，得27.2克IV(85％,纯度99.9％)。[0025] 步骤4)：将30mL浓盐酸加入至100mL异丙醇中，冷却至10度，再加入31.2克IV，搅拌2.5小时。反应液倒入100mL冰水中，乙醚萃。，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂回收，剩余物在丙酮/正己烷中重结晶，得21.8克地屈孕酮V(70％,纯度99.9％)。[0026] 实施例2:合成地屈孕酮[0027] 与实施例1相同，区别在于步骤3)，实施例2的步骤3为：将32克III，12克四异丙醇钛[Ti(OiPr)4]以及10mLN?甲基?4?哌啶酮溶于100mL甲苯中，加热回流0.5小时，反应液倒入装有300克冰块的50mL浓盐酸中，搅拌后乙醚萃。，蒸出溶剂，残余物在丙酮中重结晶，得26.2克IV(82％,纯度99.9％)。[0028] 实施例3:合成地屈孕酮[0029] 与实施例1相同，区别在于步骤2)，实施例3的步骤2为：80克II和2g卟啉溶于6.0升四氢呋喃中，将该溶液导入一玻璃反应器中，室温下，用1500瓦高压汞灯(波长范围为290?330nm)持续照射三小时，流出反应液减压蒸出四氢呋喃后加入400～800mL乙醚，室温搅拌10分钟，滤出固体回收(不溶物为原料II)，滤液水洗(3×400mL)，加入少许活性炭，无水硫酸钠干燥，丙酮中重结晶得46克III(58％,纯度99.6％)。[0030] 比较例1:合成地屈孕酮[0031] 与实施例1相同，区别在于步骤2)，比较例1的步骤2为：步骤2)：80克II和2g细菌卟吩溶于6.0升四氢呋喃中，将该溶液导入一玻璃反应器中，室温下，用1500瓦高压汞灯(波长范围为290?330nm)持续照射三小时，流出反应液减压蒸出四氢呋喃后加入400～800mL乙醚，室温搅拌10分钟，滤出固体回收(不溶物为原料II)，滤液水洗(3×400mL)，加入少许活性炭，无水硫酸钠干燥，丙酮中重结晶得26克III(33％,纯度96.5％)。[0032] 以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

专利地区：广西

专利申请日期：2023-03-16

专利公开日期：2024-09-17

专利公告号：2024-09-17