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专利名称：预测结直肠癌预后风险的模型构建方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202310600109.8

专利申请（专利权）人：佳木斯大学
权利人地址：黑龙江省佳木斯市向阳区学府街258号

专利发明（设计）人：张虎,张鹏霞,张宇

专利摘要：本发明涉及一种预测结直肠癌预后风险的模型构建方法，依靠训练集GSE39582筛选结直肠癌预后相关基因，构建预后标签PSCRC及其预后评估，接着再用两个外部数据集GSE17536和CRC_TCGA进行PSCRC验证，最后绘制多因素预后模型并评估其预后效果。本发明在传统的结直肠癌临床指标的基础上，整合新发现的标签PSCRC，构建了新的结直肠癌多因素预后模型，提高了预后效果，可以及早发现疾病的严重程度,从而尽早采取相应的治疗措施,帮助临床医师制定合理的治疗方案，实现最优治疗效果,对提高患者的生存率和生活质量有着重要的指导和参考意义。

主权利要求：
1.一种预测结直肠癌预后风险的模型构建方法，其特征在于，包括如下步骤：a.数据下载与处理：从TCGA数据库下载包含临床和RNAseq数据的结直肠癌数据集CRC_TCGA，提取TPM格式的数据，用log2方法处理数据；从GEO数据库下载结直肠癌数据集GSE39582和GSE17536，经过id转换和标准化处理；
b.筛选训练集中预后相关基因：采用训练集GSE39582作为处理对象，使用R软件包“survival”，整合生存时间、生存状态和基因表达数据，利用cox方法评估每个基因的预后显著性；
c.利用训练集构建预后标签PSCRC及其预后评估：
c1.Lasso?cox分析
预后lasso变量轨迹的建立：使用R软件包的glmnet对清洗过后的GSE39582数据进行分析得到变量系数值、λ对数值、L1正则化值，并对数据进行可视化；预后lasso系数筛。菏褂胓lmnet包对清洗过后的GSE39582数据进行分析得到变量λ值、最大似然数或C指数并对数据进行可视化；
c2.PSCRC预后效果评估
根据PSCRC风险分数计算公式计算预后标签风险评分，并据此将GSE39582数据集中患者分为两组，使用R包“survival”的“survfit”函数分析两组患者预后差异，并使用logrank检验方法评估差异显著性；随后，利用R包“pROC”的“ROC”函数在1年、3年和5年三个时间点进行ROC分析，并使用“ci”函数评估曲线下面积和置信区间，获得最终AUC结果；最后，分析PSCRC风险评分与患者随访时间、结局以及每个基因表达变化之间的关系；
d.外部数据集验证PSCRC
d1.根据PSCRC风险分数计算公式计算两个外部数据集GSE17536和CRC_TCGA中PSCRC的风险评分，验证PSCRC的预后效果；
d2.Kaplan?Meier生存曲线绘制：首先根据50％的百分位数将患者分成两组，进一步使用R软件包“survival”的“survfit”函数分析两组的预后差异，利用logranktest方法评估了不同组样本之间的预后差异显著性；
d3.ROC分析：利用R软件包“pROC”进行了ROC分析以获得AUC；
d4.风险热图绘制：利用R包“ggplot2”分析不同风险分数与患者的随访时间、事件及各个基因的表达变化的关系；
e.多因素预后模型绘制与预后效果评估；
e1.绘制预后模型和校准曲线：使用R软件包“survival”包进行比例风险假设检验，并进行Cox回归分析，使用“rms”包构建nomogram相关模型，Calibration分析，并进行可视化；
e2.决策曲线分析评估预后效果：通过“survival”包拟合预后模型，使用“stdca.R”文件进行决策曲线分析；
c2中，PSCRC风险分数计算公式为：
PSCRC风险分数＝(0.34)×(ZEB1?AS1)+(0.08)×(PTPN14)+(?0.11)×(MYB)+(0.05)×(LINC00973)+(0.03)×(GDI1)+(0.04)×(SLC2A3)+(0.01)×(SIX4)+(?0.08)×(ACAT2)+(0.04)×(KRT6A)+(?0.18)×(ZNF552)+(0.06)×(SEMA4C)+(0.29)×(KIF7)+(0.09)×(GABRG2)+(?0.09)×(TNFRSF14)+(0.09)×(LINC00638)+(?0.14)×(OIT3)+(0.25)×(HCN4)+(0.73)×(OFCC1)。 说明书 : 预测结直肠癌预后风险的模型构建方法技术领域[0001] 本发明属于数据分析技术领域，具体涉及一种预测结直肠癌预后风险的模型构建方法。背景技术[0002] 结直肠癌(Colorectalcancer，CRC)是指发生于结肠或者是直肠的癌变，可发生于结直肠的任何部位，但尤以直肠、乙状结肠最为常见。CRC给医疗系统造成了沉重负担，严重威胁着人们的身体健康。目前临床上治疗结CRC的方法包括手术、放化疗、靶向治疗和免疫治疗，提高了CRC癌患者5年生存率，但是异质性依然影响着CRC的诊疗效果。CRC预后不仅可以帮助临床医师制定合理的治疗方案，实现最优治疗效果，还可以帮助患者了解病情，更好配合医师诊疗。因此，构建CRC预后模型在临床上具有重要意义。发明内容[0003] 本发明的目的是提供一种预测结直肠癌预后风险的模型构建方法。[0004] 为了解决上述技术问题，本发明公开了一种预测结直肠癌预后风险的模型构建方法，包括如下步骤：[0005] a.数据下载与处理：从TCGA数据库下载包含临床和RNAseq数据的结直肠癌数据集CRC_TCGA，提取TPM格式的数据，用log2方法处理数据；从GEO数据库下载结直肠癌数据集GSE39582和GSE17536，经过id转换和标准化处理；[0006] b.筛选训练集中预后相关基因：采用训练集GSE39582作为处理对象，使用R软件包“survival”，整合生存时间、生存状态和基因表达数据，利用cox方法评估每个基因的预后显著性；[0007] c.利用训练集构建预后标签PSCRC及其预后评估：[0008] c1.Lasso?cox分析[0009] 预后lasso变量轨迹的建立：使用R软件包的glmnet对清洗过后的GSE39582数据进行分析得到变量系数值、λ对数值、L1正则化值，并对数据进行可视化；预后lasso系数筛。菏褂胓lmnet包对清洗过后的GSE39582数据进行分析得到变量λ值、最大似然数或C指数并对数据进行可视化；[0010] c2.PSCRC预后效果评估[0011] 根据PSCRC风险分数计算公式计算预后标签风险评分，并据此将GSE39582数据集中患者分为两组，使用R包“survival”的“survfit”函数分析两组患者预后差异，并使用logrank检验方法评估差异显著性；随后，利用R包“pROC”的“ROC”函数在1年、3年和5年三个时间点进行ROC分析，并使用“ci”函数评估曲线下面积和置信区间，获得最终AUC结果；最后，分析PSCRC风险评分与患者随访时间、结局以及每个基因表达变化之间的关系；[0012] d.外部数据集验证PSCRC[0013] d1.根据PSCRC风险分数计算公式计算两个外部数据集GSE17536和CRC_TCGA中PSCRC的风险评分，验证PSCRC的预后效果；[0014] d2.Kaplan?Meier生存曲线绘制：首先根据50％的百分位数将患者分成两组，进一步使用R软件包“surviva1”的“survfit”函数分析两组的预后差异，利用logranktest方法评估了不同组样本之间的预后差异显著性；[0015] d3.ROC分析：利用R软件包“pROC”进行了ROC分析以获得AUC；[0016] d4.风险热图绘制：利用R包“ggplot2”分析不同风险分数与患者的随访时间、事件及各个基因的表达变化的关系；[0017] e.多因素预后模型绘制与预后效果评估；[0018] e1.绘制预后模型和校准曲线：使用R软件包“survival”包进行比例风险假设检验，并进行Cox回归分析，使用“rms”包构建nomogram相关模型，Calibration分析，并进行可视化；[0019] e2.决策曲线分析评估预后效果：通过“survival”包拟合预后模型，使用“stdca.R”文件进行决策曲线分析。[0020] 优选地，c2中，PSCRC风险分数计算公式为：[0021] PSCRC风险分数＝（0.34）×(ZEB1?AS1）+（0.08)×(PTPN14)+(?0.11)×(MYB)+(0.05)×(LINC00973)+(0.03)×(GDI1)+(0.04)×(SLC2A3)+(0.01)×(SIX4)+(?0.08)×(ACAT2)+(0.04)×(KRT6A)+(?0.18)×(ZNF552)+(0.06)×(SEMA4C)+(0.29)×(KIF7)+(0.09)×(GABRG2)+(?0.09)×(TNFRSF14)+(0.09)×(LINC00638)+(?0.14)×(OIT3)+(0.25)×(HCN4)+(0.73)×(OFCC1)。[0022] 本发明的预测结直肠癌预后风险的模型构建方法，在传统的结直肠癌临床指标的基础上，整合新发现的标签PSCRC，通过构建结直肠癌预后标签PSCRC、PSCRC风险分数计算公式和多因素预后模型，提高了预后效果，可以及早发现疾病的严重程度，从而尽早采取相应的治疗措施，帮助临床医师制定合理的治疗方案，实现最优治疗效果，对提高患者的生存率和生活质量有着重要的指导和参考意义。附图说明[0023] 图1示出了单因素生存分析筛选的部分预后相关基因。[0024] 图2示出了训练集GSE39582中拟合预后基因形成的结直肠癌预后标签PSCRC，其中A为LASSO回归系数路径图；B为LASSO回归交叉验证图；C为PSCRC风险分数计算公式；D为生存曲线；E为时间依赖ROC曲线；F为预后风险因子热图。[0025] 图3示出了2个外部数据集验证PSCRC预后效果，其中，A?C为GSE17536队列中基于PSCRC风险分数绘制的生存曲线、时间依赖、ROC曲线和预后风险因子热图；D?F为CRC_TCGA队列中基于PSCRC风险分数绘制的生存曲线、时间依赖ROC曲线和预后风险因子热图。[0026] 图4示出了CRC多因素预后模型与预后评估，其中，A为预后模型；B为预后校准曲线；C为预后DCA(decisioncurveanalysis,DCA)。具体实施方式[0027] 下面通过实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。[0028] 应当理解，本文所使用的诸如“具有”，“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。[0029] 通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。[0030] 实施例1[0031] 本实施例用于说明构建结直肠癌预后模型所需数据类型、下载与处理。[0032] 1、数据下载与处理：[0033] 表1.结直肠癌表达谱和临床随访数据队列[0034][0035] 从TCGA数据库(https://portal.gdc.cancer.gov)下载CRC_TCGA临床和RNAseq数据，提取TPM格式的数据，用log2(表达值+1)方法处理数据。从GEO(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds)数据库下载结直肠癌数据集GSE39582和GSE17536，经过id转换和标准化处理。[0036] 实施例2[0037] 本实施例用于说明筛选训练集中预后相关基因，用于构建预后标签PSCRC。[0038] 如图1，示出了GSE39582队列中部分预后相关基因。[0039] 1、训练集GSE39582中预后基因筛。篬0040] 使用R(4.2.1版本)软件包“survival”[3.3.1]，整合生存时间、生存状态和基因表达数据，利用cox方法评估每个基因的预后显著性。[0041] 实施例3[0042] 本实施例用于说明利用训练集构建预后标签PSCRC及其预后评估。[0043] 如图2所示，展示了LASSO?cox回归分析构建预后标签PSCRC，其中，(A)LASSO回归系数路径图；(B)LASSO回归交叉验证图；(C)PSCRC风险分数计算公式；(D)生存曲线；(E)时间依赖ROC曲线；(F)预后风险因子热图。[0044] 1、Lasso?cox分析[0045] 预后lasso(ConstructionofPrognosticSignatureWithleastabsoluteshrinkageandselectionoperator)变量轨迹：使用R(4.2.1版本)R包:glmnet[4.1.4]对清洗过后的GSE39582数据进行分析得到变量系数值、λ对数值、L1正则化值，并对数据进行可视化。预后lasso系数筛。菏褂胓lmnet包对清洗过后的数据进行分析得到变量λ值、最大似然数或C指数并对数据进行可视化。[0046] 2、PSCRC预后效果评估[0047] 根据预后标签(Prognosticsignatureofcolorectalcancer，PSCRC)风险评分百分位数(50％)将患者分为两组，使用R包“survival”的“survfit”函数分析两组患者预后差异，并使用logrank检验方法评估差异显著性。随后，利用R包“pROC”的“ROC”函数在1年、3年和5年三个时间点进行ROC(Receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC)分析，并使用“ci”函数评估曲线下面积(AreaUnderTheCurve，AUC)和置信区间，获得最终AUC结果。最后，分析PSCRC风险评分与患者随访时间、结局以及每个基因表达变化之间的关系。[0048] 实施例4[0049] 本实施例用于说明利用2个外部数据集验证预后标签PSCRC。[0050] 如图3，示出了外部数据集验证预后标签PSCRC。其中，(A?C)GSE17536队列中基于PSCRC风险分数绘制的生存曲线、时间依赖、ROC曲线和预后风险因子热图；(D?F)CRC_TCGA队列中基于PSCRC风险分数绘制的生存曲线、时间依赖ROC曲线和预后风险因子热图。[0051] 1、根据风险分数公式计算两个外部队列GSE17536和CRC_TCGA中PSCRC的风险评分，验证PSCRC的预后效果。[0052] 2、Kaplan?Meier生存曲线绘制[0053] 首先根据百分位数(50％)将患者分成两组，进一步使用R软件包“survival”的“survfit”函数分析两组的预后差异，利用logranktest方法评估了不同组样本之间的预后差异显著性。[0054] 3、ROC分析[0055] 利用R软件包“pROC”(version1.17.0.1)进行了ROC分析以获得AUC。[0056] 4、风险热图绘制[0057] 利用R包“ggplot2”(3.3.3版本)分析不同风险分数与患者的随访时间、事件及各个基因的表达变化的关系。[0058] 实施例5[0059] 本实施例用于说明多因素预后模型的绘制与预后效果评估。[0060] 如图4所示，示出了一种CRC预后模型与预后评估。其中，(A)预后模型；(B)预后校准曲线；(C)预后DCA(decisioncurveanalysis,DCA)。[0061] 本实施例用于说明预后模型绘制与预后效果评估；[0062] 1、绘制预后模型和校准曲线[0063] 使用R(4.2.1版本)包“survival”[3.3.1]包进行比例风险假设检验，并进行Cox回归分析,使用“rms”包构建nomogram相关模型，Calibration分析，并进行可视化。[0064] 2、决策曲线分析(DCA)评估预后效果[0065] 通过“survival”包拟合预后模型，使用“stdca.R”文件进行决策曲线分析(decisioncurveanalysis,DCA)。

专利地区：黑龙江

专利申请日期：2023-05-25

专利公开日期：2024-07-26

专利公告号：CN117153382B