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专利名称：一种非布司他片及其制备方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202211347162.3

专利申请（专利权）人：修正药业集团股份有限公司,吉林修正药业新药开发有限公司
权利人地址：吉林省通化市修正路36号

专利发明（设计）人：马雪琼,崔明慧,刘学峰,鄢必新,袁春玲,欧阳滔,吴学浩,刘梦,祁树贤,李敏,伦宗慧,秦思莲

专利摘要：本发明提供了一种非布司他片，包括非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂、羟乙基甲基纤维素与润滑剂。与现有技术相比，本发明以聚乙二醇硬脂酸酯为助溶剂，提高产品的溶解度及溶出度，增加产品生物利用度；同时以羟乙甲基纤维素为粘合剂，降低粘合剂水化产生的凝胶作用，减少粘合剂水化对产品溶出的阻滞，进一步使产品具有较高的生物利用度。

主权利要求：
1.一种非布司他片的制备方法，其特征在于，包括：S1)将非布司他微粉化，得到微粉化的非布司他；
S2)将所述微粉化的非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂与羟乙基甲基纤维素混合进行干法制粒，得到干法制粒颗粒；
S3)将所述干法制粒颗粒与润滑剂混合后，压片，得到非布司他片；
所述微粉化的非布司他的D90小于等于20μm；
所述非布司他片包括：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇与无水碳酸氢钙中的一种或多种；
所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、交联聚维酮与羧甲基淀粉钠中的一种或多种；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶与滑石粉中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非布司他片通过高效液相色谱进行有关物质的检测；所述高效液相色谱的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；所述高效液相色谱的流动相包括流动相A与流动相B；所述流动相A为0.04％冰醋酸溶液；所述流动相B为
0.05％冰醋酸乙腈溶液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述高效液相色谱采用梯度洗脱，以体积分数计，洗脱程序如下：时间(min) A％ B％
0 50 50
40 30 70
60 0 100
。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中混合的时间为10～
15min；所述步骤S3)中混合的时间为3～5min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干法制粒的进料速度为10～
30rpm；所述干法制粒的压辊转速为5～10rpm；所述干法制粒的成型压力为10～20KN；所述干法制粒的制粒转速为100～180rpm。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述压片的硬度为50～90N。 说明书 : 一种非布司他片及其制备方法技术领域[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种非布司他片及其制备方法。背景技术[0002] 非布司他(febuxostat，TMX?67，TEI?6720)是帝人(Teijin)公司合成的新一代抗痛风药物，显示出极好的活性，它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，具有良好的开发前景。日本帝人公司于2004年在日本递交了非布司他片20～40mg剂量的申请，非布司他化合物已被特许给了欧洲的Ipsen公司及韩国的SKChemical公司开发。2008年5月欧盟批准Ipsen公司的febuxostat(Adenuric)上市，用于治疗痛风的慢性高尿酸血症，是40多年来治疗严重退行性疾病新途径的第1个，规格：80mg和120mg。2009年2月FDA批准TAKEDA公司的febuxostat(ULORIC)在美国上市，规格40mg、80mg。帝人制药已经在美国、欧洲、中国、东南亚、中东等100个以上的国家和地区缔结了独家销售契约，已在77个以上国家和地区上市。[0003] 但非布司他原料溶解性较差，制剂制备时原料需进行微粉化处理，使原料粒径达到一定范围要求，而经微粉化处理后的原料流动性较差，不能满足制剂压片流动性要求。常规的湿法制粒工艺，虽然解决了物料的流动性要求，但制剂物料存在高湿制粒及高温干燥过程，干燥时物料处于高温高湿环境下，容易造成产品储存时的稳定性变化，同时常规粘合剂水化后具有一定凝胶效果，阻碍活性成分溶出，从而使溶出偏低，进而影响了生物利用度。发明内容[0004] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有较好稳定性及溶出度的非布司他片及其制备方法。[0005] 本发明提供了一种非布司他片，包括非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂、羟乙基甲基纤维素与润滑剂。[0006] 优选的，包括：[0007][0008][0009] 优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇与无水碳酸氢钙中的一种或多种；[0010] 所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、交联聚维酮与羧甲基淀粉钠中的一种或多种；[0011] 所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶与滑石粉中的一种或多种。[0012] 优选的，所述非布司他片通过高效液相色谱进行有关物质的检测；所述高效液相色谱的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；所述高效液相色谱的流动相包括流动相A与流动相B；所述流动相A为0.04％冰醋酸溶液；所述流动相B为0.05％冰醋酸乙腈溶液。[0013] 优选的，所述高效液相色谱采用梯度洗脱，以体积分数计，洗脱程序如下：[0014]时间(min) A％ B％0 50 5040 30 7060 0 100。[0015] 本发明还提高了一种非布司他片的制备方法，包括：[0016] S1)将非布司他微粉化，得到微粉化的非布司他；[0017] S2)将所述微粉化的非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂与羟乙基甲基纤维素混合进行干法制粒，得到干法制粒颗粒；[0018] S3)将所述干法制粒颗粒与润滑剂混合后，压片，得到非布司他片。[0019] 优选的，所述微粉化的非布司他的D90小于等于20μm。[0020] 优选的，所述步骤S2)中混合的时间为10～15min；所述步骤S3)中混合的时间为3～5min。。[0021] 优选的，所述干法制粒的进料速度为10～30rpm；所述干法制粒的压辊转速为5～10rpm；所述干法制粒的成型压力为10～20KN；所述干法制粒的制粒转速为100～180rpm。[0022] 优选的，所述压片的硬度为50～90N。[0023] 本发明提供了一种非布司他片，包括非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂、羟乙基甲基纤维素与润滑剂。与现有技术相比，本发明以聚乙二醇硬脂酸酯为助溶剂，提高产品的溶解度及溶出度，增加产品生物利用度；同时以羟乙甲基纤维素为粘合剂，降低粘合剂水化产生的凝胶作用，减少粘合剂水化对产品溶出的阻滞，进一步使产品具有较高的生物利用度。[0024] 进一步优选的，本发明采用干法制粒，优化制粒工艺，满足物料压片流动性要求，保证产品储存稳定性，并且优化后处方重现性较好，质量稳定；工艺简单，可操作性强，适合产业化生产。具体实施方式[0025] 下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。[0026] 本发明提供了一种非布司他片，包括非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂、羟乙基甲基纤维素与润滑剂。[0027] 进一步优选的，本发明提供的盐酸特比萘芬片包括：[0028][0029] 本发明以非布司他为活性成分；所述非布司他在非布司他片中的含量优选为15～20重量份。[0030] 本发明提供的非布司他片以聚乙二醇硬脂酸酯为助溶剂；所述聚乙二醇硬脂酸酯的平均分子量优选为4000以上；所述聚乙二醇硬脂酸酯在非布司他片中的含量优选为40～70重量份，更优选为40～65重量份，再优选为40～60重量份，最优选为40～55重量份；所述非布司他与聚乙二醇硬脂酸酯的质量比优选为1：(2～3)，更优选为1：(2～2.8)，再优选为1：(2～2.72)；在本发明提供的实施例中，所述非布司他与聚乙二醇硬脂酸酯的质量比具体为1：2、1：2.03、1：2.72、1：2.6或1：2.5；在本发明提供的实施例中，所述聚乙二醇硬脂酸酯在非布司他片中的含量具体为40重量份、40.67重量份、54.4重量份、50重量份或52重量份。[0031] 在本发明中，所述填充剂在非布司他片中的含量优选为40～70重量份，更优选为50～65重量份，再优选为50～61重量份；在本发明提供的实施例中，所述填充剂在非布司他片中的含量具体为60.67重量份、50重量份、53.3重量份、60.8重量份或46.7重量份；所述填充剂的种类优选为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇与无水碳酸氢钙中的一种或多种；所述填充剂的粒度优选为100～300目，更优选为150～250目，再优选为200目。[0032] 在本发明中，所述崩解剂在非布司他片中的含量优选为1～8重量份，更优选为1～6重量份；在本发明提供的实施例中，所述崩解剂在非布司他片中的含量具体为2.67重量份、1.33重量份、2.4重量份、3重量份、5.33重量份或3.2重量份；所述崩解剂的种类优选为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、交联聚维酮与羧甲基淀粉钠中的一种或多种。[0033] 本发明提供的非布司他片以羟乙基甲基纤维素为粘合剂；所述羟乙基甲基纤维素在非布司他片中的含量优选为2～8重量份，更优选为2～6重量份，再优选为2～5重量份，最优选为2～3.5重量份；在本发明提供的实施例中，所述羟乙基甲基纤维素在非布司他片中的含量具体为2重量份、2.4重量份、3重量份或3.33重量份。[0034] 在本发明中，所述润滑剂在非布司他片中的含量优选为0.5～2重量份，更优选为0.5～1重量份；所述润滑剂的种类优选为硬脂酸镁、微粉硅胶与滑石粉中的一种或多种。[0035] 按照本发明，优选还包括包衣材料；所述包衣材料的质量优选为非布司他片质量的3％～5％；所述包衣材料为本领域基数人员熟知的包衣材料即可，并无特殊的限制，本发明中优选为薄膜包衣预混剂。[0036] 本发明以聚乙二醇硬脂酸酯为助溶剂，提高产品的溶解度及溶出度，增加产品生物利用度；同时以羟乙甲基纤维素为粘合剂，降低粘合剂水化产生的凝胶作用，减少粘合剂水化对产品溶出的阻滞，进一步使产品具有较高的生物利用度。[0037] 本发明还提供了一种上述非布司他片中有关物质的检测方法，本发明优选通过高效液相色谱进行有关物质的检测；所述高效液相色谱的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；所述高效液相色谱的流动相包括流动相A与流动相B；所述流动相A优选为0.04％冰醋酸溶液；所述流动相B优选为为0.05％冰醋酸乙腈溶液；所述高效液相色谱采用梯度洗脱，以体积分数计，洗脱程序如下：[0038]时间(min) A％ B％0 50 5040 30 7060 0 100[0039] 所述高效液相色谱的检测波长优选为217nm；所述高效液相色谱的固定相的温度优选为30℃～40℃，更优选为35℃；在本发明中，所述非布司他片优选先用溶剂溶解后再进行有关物质的检测；所述溶剂优选为乙腈水溶液；所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比优选为7：3。[0040] 本发明还提供了一种上述非布司他片的制备方法，包括：S1)将非布司他微粉化，得到微粉化的非布司他；S2)将所述微粉化的非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂与羟乙基甲基纤维素混合进行干法制粒，得到干法制粒颗粒；S3)将所述干法制粒颗粒与润滑剂混合后，压片，得到非布司他片。[0041] 其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可；所述非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂、羟乙基甲基纤维素与润滑剂的种类及含量均同上所述，在此不再赘述。[0042] 在本发明中，所述非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂与羟乙基甲基纤维素优选均先进行过筛处理；所述过筛的筛网目数优选为50～100目，更优选为80～100目。[0043] 将非布司他微粉化，得到微粉化的非布司他；所述微粉化的非布司他的D90优选小于等于20μm。[0044] 将所述微粉化的非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂与羟乙基甲基纤维素混合；所述混合优选在三维运动混合机中进行；所述混合的时间优选为10～15min。[0045] 混合后进行干法制粒，得到干法制粒颗粒；所述干法制粒的进料速度优选为10～30rpm；所述干法制粒的压辊转速优选为5～10rpm；所述干法制粒的成型压力优选为10～20KN；所述干法制粒的制粒转速优选为100～180rpm；所述干法制粒颗粒的目数优选为10～50目，更优选为20～30目。[0046] 将所述干法制粒颗粒与润滑剂混合；所述混合的时间优选为3～5min。[0047] 混合后，压片，得到非布司他片；所述压片的硬度优选为50～90N；在本发明中，压片后，优选还包括：将包衣材料与乙醇混合后进行包衣，得到非布司他片。所述包衣温度优选为40℃～45℃。[0048] 本发明采用干法制粒，优化制粒工艺，满足物料压片流动性要求，保证产品储存稳定性，并且优化后处方重现性较好，质量稳定；工艺简单，可操作性强，适合产业化生产。[0049] 为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供一种非布司他片及其制备方法进行详细描述。[0050] 以下实施例中所用的试剂均为市售。[0051] 非布司他：山东铂源药业股份有限公司；聚乙二醇硬脂酸酯：上海源溪生物开云优惠体育网页版入口有限公司；羟乙基甲基纤维素：保定市胜辉聚合物开云优惠体育网页版入口有限公司；交联羧甲基纤维素钠：德国瑞登梅尔父子公司；硬脂酸镁：安徽山河药用辅料股份有限公司；乳糖：德国美剂乐两合公司(200目)；薄膜包衣预混剂：上海卡乐康包衣技术有限公司C3F620004；非布司他对照品：中检院；pH1.2溶出介质:《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》配制方法。[0052] 实施例、试验例及对比例得到的产品按照以下方法检测：[0053] 试验方法：[0054] 有关物质测定试验：[0055] 有关物质：按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。[0056] 溶剂：乙腈?水(70：30)；[0057] 供试品溶液：取含量测定项下的细粉适量(约相当于非布司他100mg),精密称定，置100ml量瓶中，加溶剂适量，超声处理5分钟，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。[0058] 对照品溶液：取非布司他对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置25ml量瓶中，溶剂稀释至刻度，摇匀。[0059] 系统适用性溶液：取杂质I和降解产物II对照品各1mg,置于100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质贮备液。另取非布司他对照品1mg，置10ml量瓶中，加杂质贮备液1ml，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。[0060] 色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.04％冰醋酸溶液为流动相A,以0.05％冰醋酸乙腈溶液为流动相B。柱温为35℃；检测波长为217nm。按下列程序进行梯度洗脱：[0061] 时间(min) A％ B％0 50 5040 30 7060 0 100[0062] 测定法精密量取对照品溶液和供试品溶液各30μl,注入液相色谱仪，记录色谱图。[0063] 溶出度测定试验：[0064] 取样品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定，以pH1.2溶出介质+0.5％SDS900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、30、45、60分钟分别取样10ml，弃去4ml，为供试品；非布司他对照品约11mg，精密称定置于100ml量瓶中，用pH6.8磷酸缓冲液(取无水磷酸二氢钠5.999g和氢氧化钠0.944g，加水溶解并稀释至1000ml，即得)溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置于100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀。测定结果。[0065] 含量测定试验：[0066] 含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。[0067] 溶剂：乙腈?水(40:60)。[0068] 供试品溶液：取本品20片，研细，精密称取细粉适量(约相当于非布司他10mg)，置100ml量瓶中，加溶剂适量，超声10min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液2.5ml,置于50ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀。[0069] 对照品溶液：精密称定非布司他10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加溶剂适量，用溶剂稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液1ml,置50ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀。[0070] 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈?水?冰醋酸(300:200:2)为流动相，检测波长为317nm，柱温45℃，调整流速使非布司他峰的保留时间约为6分钟。[0071] 实施例1[0072] 处方组成：[0073]组分 用量(g)非布司他 60乳糖 182聚乙二醇硬脂酸酯 122羟乙甲基纤维素 6交联羧甲基纤维素钠 4硬脂酸镁 2[0074] 制备工艺：[0075] (1)原辅料预处理：非布司他原料微粉化，控制粒径D90≤20μm；非布司他原料、聚乙二醇硬脂酸酯、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过80目，羟乙甲基纤维素过100目筛备用；[0076] (2)混合：称取乳糖、非布司他原料、羟乙甲基纤维素(根据处方要求添加)、交联羧甲基纤维素钠及聚乙二醇硬脂酸酯(根据处方要求添加)，加入三维运动混合机内，混合15min，混合均匀备用；[0077] (3)制粒：将(2)混合均匀的粉末采用干法制粒机进行制粒，进料速度30rpm，轴速10rpm，轴压20KN，制粒速度180rpm，制粒目数20目；[0078] (4)总混：在三维运动混合机内，加入干法制粒颗粒，根据干法制粒收率，折算加入外量硬脂酸镁，混合3～5min；[0079] (5)压片：采用φ7mm冲头进行压片，硬度控制90N。[0080] (6)包衣：薄膜包衣预混剂采用75％乙醇溶液配制，搅拌2h以上，进行包衣，片床温度控制45℃，包衣增重3～5％。[0081] 实施例2[0082] 处方组成：[0083]组分 用量(g)非布司他 25微晶纤维素 58聚乙二醇硬脂酸酯 68羟乙甲基纤维素 3低取代羟丙纤维素 3硬脂酸镁 1[0084] 制备工艺(同实施例1)：[0085] (1)将微晶纤维素、非布司他原料、羟乙甲基纤维素、低取代羟丙纤维素及聚乙二醇硬脂酸酯混合均匀；[0086] (2)将混合均匀的物料进行干法制粒，然后加入硬脂酸镁进行总混及压片，制备片剂进行包衣，即得非布司他片。[0087] 实施例3[0088] 处方组成：[0089][0090][0091] 制备工艺(同实施例1)：[0092] (1)将无水磷酸氢钙、非布司他原料、羟乙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及聚乙二醇硬脂酸酯混合均匀；[0093] (2)将混合均匀的物料进行干法制粒，然后加入滑石粉进行总混及压片，制备片剂进行包衣，即得非布司他片。[0094] 实施例4[0095] 处方组成：[0096]组分 用量(g)非布司他 25甘露醇 76聚乙二醇硬脂酸酯 65羟乙甲基纤维素 3交联聚维酮 4硬脂酸镁 1[0097] 制备工艺(同实施例1)：[0098] (1)将甘露醇、非布司他原料、羟乙甲基纤维素、交联聚维酮及聚乙二醇硬脂酸酯混合均匀；[0099] (2)将混合均匀的物料进行干法制粒，然后加入硬脂酸镁进行总混及压片，制备片剂进行包衣，即得非布司他片。[0100] 实施例5[0101] 处方组成：[0102][0103][0104] 制备工艺(同实施例1)：[0105] (1)将乳糖、非布司他原料、羟乙甲基纤维素、羧甲淀粉钠及聚乙二醇硬脂酸酯混合均匀；[0106] (2)将混合均匀的物料进行干法制粒，然后加入滑石粉进行总混及压片，制备片剂进行包衣，即得非布司他片。[0107] 对比例1[0108] 处方组成：[0109]组分 用量(g)非布司他 30乳糖(200目) 75聚乙二醇硬脂酸酯 60交联羧甲基纤维素钠 4硬脂酸镁 1[0110] 制备工艺(同实施例1)：[0111] (1)将乳糖、非布司他原料、聚乙二醇硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠混合均匀；[0112] (2)将混合均匀的物料进行干法制粒，然后加入硬脂酸镁进行总混及压片，制备片剂进行包衣，即得非布司他片。[0113] 对比例2[0114] 处方组成：[0115][0116][0117] 制备工艺(同实施例1)：[0118] (1)将乳糖、非布司他原料、聚乙二醇硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素混合均匀；[0119] (2)将混合均匀的物料进行干法制粒，然后加入硬脂酸镁进行总混及压片，制备片剂进行包衣，即得非布司他片。[0120] 对比例3[0121] 处方组成：[0122]组分 用量(g)非布司他 30乳糖(200目) 75月桂酰聚氧乙烯甘油酯 60交联羧甲基纤维素钠 4羟乙甲基纤维素 3硬脂酸镁 1[0123] 制备工艺(同实施例1)：[0124] (1)将乳糖、非布司他原料、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素混合均匀；[0125] (2)将混合均匀的物料进行干法制粒，然后加入硬脂酸镁进行总混及压片，制备片剂进行包衣，即得非布司他片。[0126] 试验例1：处方筛选试验[0127] 处方组成：[0128] 表1非布司他片处方组成[0129][0130][0131] 分别取非布司他30g(含量100.1％，总杂0.07％)，按上表制得含有非布司他片剂，检测溶出度及有关物质。[0132] 制备工艺：[0133] (1)原辅料预处理：非布司他原料微粉化，控制粒径D90≤20μm；非布司他原料、聚乙二醇硬脂酸酯、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过80目，羟乙甲基纤维素过100目筛备用；[0134] (2)混合：称取乳糖、非布司他原料、羟乙甲基纤维素(根据处方要求添加)、交联羧甲基纤维素钠及聚乙二醇硬脂酸酯(根据处方要求添加)，加入三维运动混合机内，混合15min，混合均匀备用；[0135] (3)制粒：将(2)混合均匀的粉末采用干法制粒机进行制粒，进料速度30rpm，轴速10rpm，轴压20KN，制粒速度180rpm，制粒目数20目；[0136] (4)总混：在三维运动混合机内，加入干法制粒颗粒，根据干法制粒收率，折算加入外量硬脂酸镁，混合3～5min；[0137] (5)压片：采用φ7mm冲头进行压片，硬度控制90N。[0138] (6)包衣：薄膜包衣预混剂采用75％乙醇溶液配制，搅拌2h以上，进行包衣，片床温度控制45℃，包衣增重3～5％。[0139] 溶出度试验结果：[0140] 表2溶出度测定结果[0141][0142] 试验结果表明：采用本发明制备的非布司他片,经聚乙二醇硬脂酸酯和羟乙甲基纤维素协同作用，整体溶出提高，末点溶出完全，优于其他处方例。[0143] 有关物质试验结果：[0144] 表3有关物质及含量测定结果[0145] 处方 含量(％) 有关物质(％)处方1 100.1 0.28处方2 99.6 0.16处方3 98.9 0.15处方4 100.4 0.16[0146] 试验结果表明：采用本发明制备的非布司他片，有关物质总杂远低于其他处方例。[0147] 试验例2溶出曲线[0148] 测定实施例1～5及对比例1～3溶出曲线，结果见表4。[0149] 表4溶出度及含量测定结果[0150][0151] 试验结果表明：本发明制备的非布司他片，整体溶出优于对比例，末点溶出完全，在整体硬度更优的条件下，本发明实施例30min溶出均＞85％，比对比例高出10％以上，既保证溶出符合限度要求，又提高产品硬度，降低包衣磨损带来的风险。[0152] 试验例3影响因素试验[0153] 取实施例1～5及对比例1～3进行影响因素试验。结果见表5。[0154] 表5影响因素有关物质及含量测定结果[0155][0156] 试验结果表明：采用本发明制备的非布司他片，经聚乙二醇硬脂酸酯和羟乙甲基纤维素协同作用，0天有关物质低于对比例，高温及高湿条件下杂质增长速度也低于对比例，说明本发明的制剂处方和制备方法对其稳定性有较大得改善。[0157] 试验例4加速试验[0158] 取实施例1～5及对比例1～3进行加速试验，包装条件为铝塑包装，结果见表6。[0159] 表6加速有关物质及含量测定结果[0160][0161][0162] 试验结果表明：按本发明制备的非布司他产品，经聚乙二醇硬脂酸酯和羟乙甲基纤维素协同作用，在铝塑包装条件下加速6个月，有关物质增长速度明显慢于对照组，且加速6月仍能满足有关物质＜0.5％的限度要求。[0163] 综上可知，本发明提供的非布司他片处方中加入聚乙二醇硬脂酸酯、羟乙甲基纤维素，明显改善制剂整体溶出度速率，确保自制产品15min溶出＞85％，末点溶出完全；处方中羟乙甲基纤维素为粘合剂干粉加入，避免了水分及干燥高温过程对非布司他产品质量的影响；处方中加入聚乙二醇硬脂酸酯和羟乙甲基纤维素，两者协同作用，产品有关物质更优，并且本发明工艺操作简单，设备要求低，适合工业化生产。

专利地区：吉林

专利申请日期：2022-10-31

专利公开日期：2024-06-25

专利公告号：CN115770226B