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开云优惠体育网页版入口开云优惠体育网页版入口来源：山西开云优惠体育网页版入口开云优惠体育网页版入口库;
地区：山西
开云优惠体育网页版入口名称：高三尖杉酯碱原料及注射液质量状况研究
批准登记号：4642020J0019
批准登记日期：2021.10.08
主要完成人：刘泽涛、杨丽萍
第一完成单位：山西省食品药品检验所
合作单位：推荐单位：山西省药品监督管理局
开云优惠体育网页版入口类别：基础理论
所属省份：山西省
开云优惠体育网页版入口简介：高三尖杉酯碱是三尖杉属植物中的一种有效抗癌成分，为我国第1个全球首创抗肿瘤植物提取药，20世纪90年代被列入中华人民共和国卫生部批准的常用47种抗癌药物之一，并载入《中华人民共和国药典》1990年版。本研究一是通过发函调查、电话咨询及现场考察等多种途径，收回《问卷调查表》9份，原料与制剂处方工艺各1份，样品质量稳定性考察记录9批，经过统计汇总后发现仅有一家企业生产高三尖杉酯碱原料药及制剂，未关注原料药质量的关键工艺参数。二是通过对抽取的品种进行全项目检验，结果样品合格率为100.0%，但发现同一企业不同批次间pH值存在差异，最小值为3.7，最大值为4.1，且不同批次间含量差别较大，最小值为91.8%，最大值为101.3%，提示企业应严格控制生产工艺过程，进而保证产品质量。三是通过对与生产各环节相关的影响因素进行探索研究。1.残留溶剂考察。建立顶空气相色谱（FID）检测乙酸乙酯和顶空气相色谱（ECD）检测三氯甲烷的方法。原料与29批次样品中均检出乙酸乙酯，测定值小于0.03%（定量浓度），低于限度值0.5%；均检出三氯甲烷，测定值为0.0006%~0.0049%，低于限度值0.006%。2.杂质谱建立与分析。建立高效液相色谱检测有关物质的方法。原料药中分离出杂质14个，注射液中分离出杂质15个。另外，一方面采用液质联用法推断各杂质结构，分析杂质结构间的相关性，并通过与对照品比对确定其中1个杂质为三尖杉酯碱；一方面对原料药进行破坏试验，考察其专属性，分析降解途径。3.制剂辅料考察。建立气相色谱检测丙二醇和二甘醇的方法。29批次样品中丙二醇含量为1.5%~2.1%，均值为1.8%，二甘醇均未检出。采用《中国药典》2010年版收载方法对不同厂家辅料进行重金属、有关物质、含量测定等关键性项目的检测，结果均符合规定。4.灭菌条件考察。对企业提供的未灭菌样品在灭菌前，102℃35min、121℃15min灭菌后进行性状、pH值、有关物质及含量的检测。灭菌前后性状、pH值和含量均无明显变化，有关物质杂质总量增大，但在两种灭菌条件下有关物质杂质总量基本一致，提示企业选择121℃15min灭菌条件。5.影响因素考察。分别考察温度和光照对样品性状、pH值、有关物质及含量的影响。不同温度下性状、pH值无明显变化；相同温度下放置时间越长，杂质总量越大，相同时间下温度越高，杂质总量越大；温度越高，放置时间越长，含量越低。日光照射下，放置30d后，性状由无色的澄明液体变为浅黄色的澄明液体，40d后颜色明显变深；pH值无明显变化；放置时间越长，杂质总量越大，含量越低。6.配伍稳定性考察。根据药品说明书对高三尖杉酯碱注射液与5%葡萄糖进行配伍稳定性的考察，分别在25℃和37℃下放置0、3、6、9和12h进行性状、pH值及含量的测定，均未发生明显变化。研究紧紧围绕我国高三尖杉酯碱原料及注射液整体质量状况，对原料药与制剂质量、辅料与制剂质量、生产工艺与制剂质量、包装材料与制剂质量、含量检验结果与出厂结果、贮存期与杂质总量、pH值与含量七大相关性要素进行分析，将标内检验数据与探索性研究数据相结合，发现对高三尖杉酯碱注射液的主要影响因素为原辅料质量、生产工艺，次要影响因素为包装材料，同时对原料及注射液有关物质情况进行重点关注，建立杂质谱，采用LC-MS/MS法测定各杂质的一、二级质谱，通过母离子与子离子质荷比推断各杂质结构，分析杂质结构间的相关性与归属，且通过对照品比对确定其中1个杂质为三尖杉酯碱，最终综合各项因素分析，明确企业的品种质量状况，找出影响产品质量的关键风险点，提出解决问题的相关建议。

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