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地区：浙江-金华;
开云优惠体育网页版入口开云优惠体育网页版入口名称：肿瘤药物耐药的遗传学与表观遗传学标志物的发现与临床解决方案研究
开云优惠体育网页版入口发布时间：2024-01-12
地区：浙江省-金华市
开云优惠体育网页版入口单位及地址：
1 浙江大学 杭州市西湖区余杭塘路866号
2 浙江大学金华研究院 浙江省金华市金义新区金华开云优惠体育网页版入口城浙大网新孵化园A1-b
开云优惠体育网页版入口完成人（完成单位）及参与情况：
1 曾苏 浙江大学药学院 1
2 余露山 浙江大学药学院 2
3 朱峰 浙江大学药学院 3
4 胡： 浙江大学药学院 4
5 蔡圣 浙江大学药学院 5
技术领先度：国际领先
开云优惠体育网页版入口介绍：
人体中药物转运体和代谢酶的功能是影响靶组织中药物浓度的关键因素，而药物和代谢物本身也可能反馈性调节药物转运体和代谢酶的表达和功能。同时，这些转运体和代谢酶还可以调控内源性激素的水平进而影响一些疾病的发生发展。因此，药物在体内的这一复杂过程使得临床治疗面临诸多挑战，如耐药性、药物效应的个体差异、药物-药物相互作用导致的不良反应等。要克服这些挑战关键在于：①阐明疾病状态下药物转运体和代谢酶表达和功能异常的调节机制，探索可进行临床干预手段和逆转耐药方法；②构建基于疾病-治疗药物-药物转运体/代谢酶功能的立体网络数据库，为新药研发和临床合理用药提供研究模型和大数据支撑平台。 本课题围绕上述两个关键科学问题，开展了系列深入研究，获得了一些突破性开云优惠体育网页版入口。 （1）率先提出利用表观遗传机制调控疾病状态下药物转运体的功能进而精准逆转耐药的学术思想。针对肿瘤的原发性耐药问题，我们系统阐明了多种癌细胞中如OCT2、CNT2、ENT1、MATE-2K等药物转运体表达抑制的表观遗传机制（Sci Transl Med, 2016; Cell Death Dis, 2021；授权发明专利ZL201410417386.6和ZL201410066256.6）。特别是我们系统阐明了肾细胞癌中有机阳离子转运体OCT2、MATE-2K等药物转运体表达抑制的表观遗传机制，发现DNA甲基化等表观遗传机制能调控它们的表达和功能，通过地西他滨等表观遗传类药物可以恢复肾癌中这些转运体的表达和功能，进而逆转肾细胞癌对铂类广谱化疗药物的耐药，效果显著Sci Transl Med主编以“Opening a door into cancer cell”高度肯定了该研究开云优惠体育网页版入口。Nat Rev Nephrol（IF=42.43）随即以“OCT2 demethylation cracks open oxaliplatin resistance”为题，对本文单独进行了一整页的 Research Highlights 评述。该开云优惠体育网页版入口获得了浙江大学十大学术进展提名。该治疗方案目前正在进行临床II期试验，用于标准治疗失败的复发或转移性肾细胞癌病人。已入组的5例患者经过2个疗程的给药后肿瘤原发灶明显萎缩，肺转移灶显著缩小或消失，病人体征稳定，疗效显著。同时，针对上述方案对原发灶肾实体瘤疗效没有转移灶疗效显著的问题，我们进一步发现实体瘤的乏氧条件能显著降低肾癌细胞中转运体ENT1的表达，使得其地西他滨不能有效进入肾癌细胞，这是导致该联合用药效果不佳的原因。进一步，我们设计了肾靶向血红蛋白携氧纳米粒，其能将O2有效输送到肾癌细胞中，可显著提高上述联合用药方案对肾实体瘤的疗效（Acta Pharmaceut Sin B, 2019；Theranostics，2020；授权发明专利ZL202010182236.7、ZL201911240425.9）。 （2）脓毒症是宿主对微生物感染的有害全身炎症反应。我们报道了雌激素磺基转移酶（EST）在败血症反应中的重要作用，它是一种对雌激素进行磺化和去活化的偶联酶。盲肠结扎和穿刺（CLP）和脂多糖脓毒症模型都诱导EST的表达，并损害雌激素（一种抗炎激素）的活性。令人惊讶的是，EST消融使小鼠对败血症诱导的死亡敏感。从机制上讲，EST消融减弱了由于雌激素失活受损而引起的败血症诱导的炎症反应，导致败血症致死率增加。相反，EST的转基因过表达促进雌激素失活，并使小鼠对CLP诱导的炎症反应敏感。脓毒症诱导EST依赖于NF-kB，EST是NF-kB靶基因。炎症和EST的相互调节可能是炎症内分泌调节的一个有待探索的机制，它对败血症的临床结果有影响（Nat Commun，2015；Acta Pharm Sin B，2014）。 （3）率先构建药物转运体变异数据库VARIDT（Nucleic Acids Res，2020，高被引论文）和药物代谢酶基因多态性和疾病特异性数据库INTEDE（Nucleic Acids Res，2021），使其成为实现临床精准医疗进程和新药创制研究不可或缺的部分，对于提高临床用药疗效、降低不良反应以及促进新药研发都具有积极意义。
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